Klinisk studie av återfall/refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt eller flödescytometriskt bekräftad diagnos av B-cells kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom (B-CLL/SLL) enligt IWCLL 2008-kriterierna. De maligna B-cellerna måste samuttrycka CD5 med CD19 eller CD20. Patienter som saknar CD23-uttryck på sina leukemiceller bör undersökas för (och befinnas INTE ha) antingen t(11;14) eller cyklin D1-överuttryck, för att utesluta mantelcellslymfom.

2. Aktiv sjukdom som uppfyller minst ett av följande IWCLL 2008-kriterier för att kräva behandling:

   • Minst något av följande konstitutionella symtom:

   Oavsiktlig viktminskning >10 % under de senaste 6 månaderna före screening Extrem trötthet (oförmögen att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter) Feber över 100,5ᵒF i ≥2 veckor utan tecken på infektion Nattliga svettningar utan tecken på infektion.

   • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av eller försämring av anemi eller trombocytopeni
   • Massiv (dvs >6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali
   • Massiva noder eller kluster (dvs >10 cm i längsta diameter) eller progressiv lymfadenopati
   • Progressiv lymfocytos med en ökning på >50 % under en 2-månadersperiod, eller en förväntad fördubblingstid på mindre än 6 månader
   • Autoimmun anemi eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider

3. Patienter med recidiverande/refraktär KLL definieras som att de har fått ≥2 behandlingsregimer som inkluderade:

   • En behandlingsregim som innehåller cytotoxiska medel (t.ex. fludarabin, pentostatin, kladribin, cyklofosfamid, klorambucil, bendamustin) OCH
   • En behandlingsregim som innehåller en terapeutisk anti-CD20-antikropp (t.ex. rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) OCH
   • En behandlingsregim som innehåller ibrutinib om inte patienten är en kandidat
   • Alla behandlingsregimer måste ha administrerats i ≥2 cykler såvida inte patienten omedelbart är allergisk eller intolerant mot behandlingen
   • En sjukdomsexpert på studieplatsen måste ha en detaljerad diskussion med patienten om andra behandlingsalternativ som antingen har godkänts av FDA eller är en del av eller relevanta för standardvården av patienter med B-CLL/SLL i multipel skov.
4. Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
5. Patienter ≥18 år gamla

6. Patienter måste ha organfunktion enligt definitionen nedan:

   • Direkt bilirubin ≤2 X institutionell ULN (såvida det inte beror på känt Gilberts syndrom eller kompenserad hemolys direkt hänförlig till KLL)
   • AST eller ALT mindre än eller lika med 2,5 X institutionell ULN
   • Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL ELLER uppskattat kreatininclearance ≥60 mL/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation
   • Totalt antal vita blodkroppar ≤200 000/mm3
   • Trombocyter ≥10 000/mm3 utan aktiv blödning
7. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
8. Förmåga att svälja och behålla oral medicin
9. Patienter som får kronisk eller akut warfarinbehandling är inte uteslutna, men bör övervakas mycket noggrant eller övervägas att byta till andra behandlingar. P1446A-05 är både starkt proteinbundet och en kompetitiv hämmare av CYP2C9 vid högre koncentrationer och kan således potentiera effekten av warfarin hos patienter
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum-β-humant koriongonadotropin eller uringraviditetstest vid screening
11. Alla patienter med reproduktionspotential (heterosexuellt aktiva män och kvinnor) måste gå med på att använda en barriärpreventivmetod och en andra preventivmetod och män måste gå med på att inte donera spermier under studien och i minst 4 veckor efter att de fått den sista dos av studiebehandling

Exklusions kriterier:

1. Nyligen genomförd terapeutisk intervention inklusive a) tidigare nitrosoureas eller mitomycin C; tidigare radio- eller toxin-immunkonjugat inom 6 veckor; b) terapeutiska anticancerantikroppar (inklusive rituximab, ofatumumab och obinituzumab) inom 4 veckor; och c) all annan kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor före start av studieläkemedlet
2. Patienten har inte återhämtat sig från biverkningar relaterade till tidigare behandling till grad ≤1 (exklusive grad 2 alopeci och neuropati)
3. Kronisk användning av kortikosteroider utöver prednison 20 mg/dag eller motsvarande
4. Patienter som tidigare har deltagit i en studie av en Cdk-hämmare
5. Historik med tidigare malignitet förutom: a) Malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i ≥2 år innan den aktuella studien påbörjades; b) adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom; c) adekvat behandlade in situ-karcinom (t.ex. cervikala, matstrupe, bröst, etc.) utan tecken på sjukdom; d) asymtomatisk prostatacancer som hanteras med "se och vänta"-strategi; e) myelodysplastiskt syndrom som är kliniskt väl kontrollerat och inga tecken på cytogenetiska abnormiteter som är karakteristiska för myelodysplasi på benmärgen vid screening
6. Patienter med okontrollerad immunhemolys eller trombocytopeni (positivt direkt antiglobulintest i frånvaro av hemolys är inte ett undantag)
7. Patienter med känd Richters transformation som är progressiv och anses kräva omedelbar kemoterapi (historia av Richters transformation är inte ett undantag); patienter med prolymfocytisk leukemi (prolymfocyter i blodet >55%)
8. Patienter med kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som visar sig med diarré, refraktärt illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av studieläkemedel
9. Patienter med medel QTc-intervall >450 msek vid screening och patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (se avsnitt 9, Appendix D) som inte kan bytas till ett alternativt läkemedel
10. Ammande kvinna
11. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C. Intravenöst immunglobulin (IVIG) kan orsaka en falsk positiv hepatit B-serologi. Om patienter som får rutin IVIG har positivitet med kärnantikroppar eller ytantigen utan tecken på aktiv viremi (negativ hepatit B-DNA) kan de fortfarande delta i studien, men bör ha hepatitserologi och hepatit B-DNA övervakat regelbundet av den behandlande läkaren.
12. Varje tillstånd för vilket deltagande i studien av utredaren bedöms vara skadligt för patienten med interaktuell sjukdom inklusive men inte begränsat till en okontrollerad aktiv infektion; instabil angina pectoris; okontrollerad hjärtarytmi; övergående ischemisk attack eller lungemboli under den föregående 1 månaden eller psykiatriska/sociala situationer som skulle äventyra efterlevnaden av studiekraven.