Клиническое исследование рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь подтвержденный гистологически или проточной цитометрией диагноз В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы (В-ХЛЛ/МЛЛ) в соответствии с критериями IWCLL 2008. Злокачественные В-клетки должны коэкспрессировать CD5 с CD19 или CD20. Пациентов, у которых отсутствует экспрессия CD23 на лейкозных клетках, следует обследовать (и обнаружить, что они НЕ имеют) гиперэкспрессии t(11;14) или циклина D1, чтобы исключить лимфому из клеток мантии.

2. Активное заболевание, отвечающее хотя бы одному из следующих критериев IWCLL 2008, требующих лечения:

   • Минимум любого из следующих конституциональных симптомов:

   Непреднамеренная потеря веса >10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга Крайняя усталость (неспособность работать или выполнять обычные действия) Лихорадка выше 100,5ᵒF в течение ≥2 недель без признаков инфекции Ночная потливость без признаков инфекции.

   • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении.
   • Массивная (т. е. > 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
   • Массивные узлы или скопления (то есть > 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая лимфаденопатия
   • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или ожидаемое время удвоения менее 6 мес.
   • Аутоиммунная анемия или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды.

3. Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, получавшие ≥2 схем лечения, которые включали:

   • Схема лечения, содержащая цитотоксические агенты (например, флударабин, пентостатин, кладрибин, циклофосфамид, хлорамбуцил, бендамустин) И
   • Схема лечения, содержащая терапевтическое антитело к CD20 (например, ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб) И
   • Схема лечения, содержащая ибрутиниб, за исключением случаев, когда пациент не является кандидатом
   • Все схемы лечения должны применяться в течение ≥2 циклов, если только у пациента сразу не возникает аллергия или непереносимость схемы.
   • Специалист по заболеваниям в исследовательском центре должен провести подробное обсуждение с пациентом других вариантов лечения, которые либо были одобрены FDA, либо являются частью или имеют отношение к стандартному лечению пациентов с B-CLL/SLL в условиях множественных рецидивов.
4. Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
5. Пациенты ≥18 лет

6. Пациенты должны иметь функции органов, как определено ниже:

   • Прямой билирубин ≤2 X установленной ВГН (за исключением известного синдрома Жильбера или компенсированного гемолиза, непосредственно связанного с ХЛЛ)
   • АСТ или АЛТ меньше или равно 2,5 X ВГН учреждения
   • Креатинин ≤1,5 ​​мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта
   • Общее количество лейкоцитов ≤200 000/мм3
   • Тромбоциты ≥10 000/мм3 без активного кровотечения
7. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
8. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
9. Пациенты, получающие хроническое или острое лечение варфарином, не исключаются, но должны находиться под очень тщательным наблюдением или рассмотрены для перехода на другие методы лечения. P1446A-05 в высокой степени связывается с белками и является конкурентным ингибитором CYP2C9 в более высоких концентрациях и, таким образом, может усиливать действие варфарина у пациентов.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-хорионический гонадотропин человека в сыворотке крови или мочи при скрининге.
11. Все пациенты репродуктивного возраста (гетеросексуально активные мужчины и женщины) должны дать согласие на использование барьерного метода контрацепции и второго метода контрацепции, а мужчины должны дать согласие не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 4 недель после получения последнего доза исследуемого препарата

Критерий исключения:

1. Недавнее терапевтическое вмешательство, включая а) предшествующее введение нитромочевины или митомицина С; предшествующие радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 6 недель; б) терапевтические противоопухолевые антитела (включая ритуксимаб, офатумумаб и обинитузумаб) в течение 4 недель; и c) все другие виды химиотерапии или лучевой терапии в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
2. Пациент не оправился от нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, до степени ≤1 (за исключением алопеции степени 2 и невропатии).
3. Хроническое применение кортикостероидов в дозе, превышающей преднизолон 20 мг/день или его эквивалент
4. Пациенты, которые в прошлом были включены в исследование ингибитора Cdk
5. Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением: а) злокачественного новообразования, леченного с лечебной целью, и отсутствия известного активного заболевания в течение ≥2 лет до начала текущего исследования; б) адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания; в) адекватно пролеченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода, молочной железы и т. д.) без признаков заболевания; г) бессимптомный рак предстательной железы лечится стратегией «наблюдай и жди»; д) миелодиспластический синдром, который клинически хорошо контролируется и не имеет признаков цитогенетических аномалий, характерных для миелодисплазии, в костном мозге при скрининге
6. Пациенты с неконтролируемым иммунным гемолизом или тромбоцитопенией (не является исключением положительный прямой антиглобулиновый тест при отсутствии гемолиза)
7. Пациенты с известной трансформацией Рихтера, которая является прогрессирующей и требует немедленной химиотерапии (трансформация Рихтера в анамнезе не является исключением); пациенты с пролимфоцитарным лейкозом (пролимфоциты в крови >55%)
8. Пациенты с клинически значимым заболеванием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, которые проявляются диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое значительно влияет на всасывание исследуемых препаратов.
9. Пациенты со средним интервалом QTc >450 мсек при скрининге и пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал QTc (см. Раздел 9, Приложение D), которые не могут быть переведены на альтернативный препарат
10. Медсестра
11. Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного гепатита В или С. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) может вызвать ложноположительную серологическую картину гепатита В. Если пациенты, получающие стандартные ВВИГ, имеют положительную реакцию на ядерные антитела или поверхностный антиген без признаков активной виремии (отрицательный ДНК гепатита В), они все равно могут участвовать в исследовании, но лечащий врач должен периодически контролировать серологию гепатита и ДНК гепатита В.
12. Любое состояние, при котором участие в исследовании оценивается Исследователем как вредное для пациента с интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, неконтролируемую активную инфекцию; нестабильная стенокардия; неконтролируемая сердечная аритмия; транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии в течение предшествующего 1 месяца или психиатрические/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу соблюдение требований исследования.