Estudo Clínico de Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) Recidivante/Refratária

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente ou por citometria de fluxo de leucemia linfocítica crônica de células B/linfoma linfocítico pequeno (B-CLL/SLL) de acordo com os critérios IWCLL 2008. As células B malignas devem co-expressar CD5 com CD19 ou CD20. Os pacientes que carecem de expressão de CD23 em suas células de leucemia devem ser examinados para (e NÃO ter) superexpressão de t(11;14) ou ciclina D1, para descartar linfoma de células do manto.

2. Doença ativa preenchendo pelo menos 1 dos seguintes critérios IWCLL 2008 para requerer tratamento:

   • Um mínimo de qualquer um dos seguintes sintomas constitucionais:

   Perda de peso não intencional > 10% nos últimos 6 meses antes da triagem Fadiga extrema (incapaz de trabalhar ou realizar atividades habituais) Febres superiores a 100,5ᵒF por ≥2 semanas sem evidência de infecção Suores noturnos sem evidência de infecção.

   • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia
   • Esplenomegalia maciça (ou seja, > 6 cm abaixo da margem costal esquerda), progressiva ou sintomática
   • Nódulos maciços ou aglomerados (isto é, >10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva
   • Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação antecipado inferior a 6 meses
   • Anemia autoimune ou trombocitopenia que responde mal a corticosteroides

3. Pacientes com LLC recidivante/refratária definidos como tendo recebido ≥2 regimes de tratamento que incluíam:

   • Um regime de tratamento contendo agentes citotóxicos (por exemplo, fludarabina, pentostatina, cladribina, ciclofosfamida, clorambucil, bendamustina) E
   • Um regime de tratamento contendo um anticorpo terapêutico anti-CD20 (por exemplo, rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe) E
   • Um regime de tratamento contendo ibrutinibe, a menos que o paciente não seja um candidato
   • Todos os regimes de tratamento devem ter sido administrados por ≥2 ciclos, a menos que o paciente seja imediatamente alérgico ou intolerante ao regime
   • Um especialista em doenças no local do estudo deve ter uma discussão detalhada com o paciente sobre outras opções de tratamento que tenham sido aprovadas pelo FDA ou que façam parte ou sejam relevantes para o tratamento padrão de pacientes com B-CLL/SLL no cenário de múltiplas recaídas
4. Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Pacientes ≥18 anos

6. Os pacientes devem ter função de órgão conforme definido abaixo:

   • Bilirrubina direta ≤2 X LSN institucional (a menos que devido à síndrome de Gilbert conhecida ou hemólise compensada diretamente atribuível à LLC)
   • AST ou ALT menor ou igual a 2,5 X LSN institucional
   • Creatinina ≤1,5 ​​mg/dL OU depuração de creatinina estimada ≥60 mL/min calculada usando a equação de Cockcroft-Gault
   • Contagem total de glóbulos brancos ≤200.000/mm3
   • Plaquetas ≥10.000/mm3 sem sangramento ativo
7. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
8. Capacidade de engolir e reter medicação oral
9. Os pacientes que recebem tratamento crônico ou agudo com varfarina não são excluídos, mas devem ser monitorados de perto ou considerados para mudança para outras terapias. O P1446A-05 é altamente ligado às proteínas e um inibidor competitivo do CYP2C9 em concentrações mais altas e, portanto, pode potencializar a ação da varfarina em pacientes
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico negativo de gonadotrofina coriônica humana β ou teste de gravidez na urina na triagem
11. Todos os pacientes com potencial reprodutivo (homens e mulheres heterossexuais ativos) devem concordar com o uso de um método contraceptivo de barreira e um segundo método contraceptivo e os homens devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 4 semanas após receberem o último dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Intervenção terapêutica recente incluindo a) nitrosoureias ou mitomicina C prévias; radio- ou toxina-imunoconjugados anteriores dentro de 6 semanas; b) anticorpos anticancerígenos terapêuticos (incluindo rituximabe, ofatumumabe e obinituzumabe) em 4 semanas; e c) todas as outras quimioterapias ou radioterapias dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo
2. O paciente não se recuperou de eventos adversos relacionados à terapia anterior para Grau ≤1 (excluindo alopecia e neuropatia de Grau 2)
3. Uso crônico de corticosteroides em excesso de prednisona 20 mg/dia ou equivalente
4. Pacientes que estiveram no passado inscritos em um estudo de um inibidor de Cdk
5. História de malignidade anterior, exceto: a) Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por ≥2 anos antes do início do estudo atual; b) câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença; c) carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, cervical, esofágico, mama, etc.) sem evidência de doença; d) câncer de próstata assintomático tratado com a estratégia "watch and wait"; e) síndrome mielodisplásica clinicamente bem controlada e sem evidência de anormalidades citogenéticas características de mielodisplasia na medula óssea na triagem
6. Pacientes com hemólise imune descontrolada ou trombocitopenia (teste de antiglobulina direta positivo na ausência de hemólise não é uma exclusão)
7. Pacientes com transformação de Richter conhecida que é progressiva e requer quimioterapia imediata (história de transformação de Richter não é uma exclusão); pacientes com leucemia prolinfocítica (prolinfócitos no sangue >55%)
8. Pacientes com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção dos medicamentos do estudo
9. Pacientes com intervalo QTc médio >450 ms na triagem e pacientes que tomam medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc (consulte a Seção 9, Apêndice D) que não podem ser trocados por um medicamento alternativo
10. mulher de enfermagem
11. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou Hepatite B ou C ativa. A imunoglobulina intravenosa (IVIG) pode causar uma sorologia falsa positiva para hepatite B. Se os pacientes que recebem IVIG de rotina tiverem positividade para anticorpo nuclear ou antígeno de superfície sem evidência de viremia ativa (DNA de hepatite B negativo), eles ainda podem participar do estudo, mas devem ter sorologias de hepatite e DNA de hepatite B monitorados periodicamente pelo médico assistente.
12. Qualquer condição para a qual a participação no estudo seja julgada pelo investigador como prejudicial ao paciente com doença intercorrente, incluindo, mas não se limitando a, uma infecção ativa descontrolada; angina de peito instável; arritmia cardíaca descontrolada; ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar durante o 1 mês anterior ou situações psiquiátricas/sociais que colocariam em risco o cumprimento dos requisitos do estudo.