Klinická studie recidivující/refrakterní chronické lymfocytární leukémie (CLL)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrzenou diagnózu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie/malolymfocytárního lymfomu (B-CLL/SLL) podle kritérií IWCLL 2008. Maligní B buňky musí koexprimovat CD5 s CD19 nebo CD20. Pacienti, kteří nemají expresi CD23 na svých leukemických buňkách, by měli být vyšetřeni (a zjištěno, že NEMAJÍ) nadměrnou expresi t(11;14) nebo cyklinu D1, aby se vyloučil lymfom z plášťových buněk.

2. Aktivní onemocnění splňující alespoň 1 z následujících kritérií IWCLL 2008 vyžadující léčbu:

   • Minimálně některý z následujících ústavních symptomů:

   Neúmyslný úbytek hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem Extrémní únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti) Horečky vyšší než 100,5 ᵒF po dobu ≥ 2 týdnů bez známek infekce Noční pocení bez známky infekce.

   • Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie
   • Masivní (tj. >6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
   • Masivní uzliny nebo shluky (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní lymfadenopatie
   • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o >50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců
   • Autoimunitní anémie nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy

3. Pacienti s relabující/refrakterní CLL definovanou jako pacienti, kteří podstoupili ≥2 léčebné režimy, které zahrnovaly:

   • Léčebný režim obsahující cytotoxické látky (např. fludarabin, pentostatin, kladribin, cyklofosfamid, chlorambucil, bendamustin) A
   • Léčebný režim obsahující terapeutickou anti-CD20 protilátku (např. rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) A
   • Léčebný režim obsahující ibrutinib, pokud pacient není kandidátem
   • Všechny léčebné režimy musí být podávány po dobu ≥ 2 cyklů, pokud pacient není okamžitě alergický nebo netoleruje režim
   • Odborník na onemocnění v místě studie musí s pacientem podrobně prodiskutovat další možnosti léčby, které buď schválil FDA, nebo jsou součástí standardní péče o pacienty s B-CLL/SLL v situaci s vícenásobnou recidivou nebo jsou pro ni relevantní.
4. Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Pacienti ve věku ≥ 18 let

6. Pacienti musí mít orgánové funkce, jak je definováno níže:

   • Přímý bilirubin ≤ 2 X ústavní ULN (pokud není způsoben známým Gilbertovým syndromem nebo kompenzovanou hemolýzou přímo přičitatelnou CLL)
   • AST nebo ALT menší nebo rovno 2,5 násobku institucionální ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
   • Celkový počet bílých krvinek ≤ 200 000/mm3
   • Krevní destičky ≥10 000/mm3 bez aktivního krvácení
7. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
8. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
9. Pacienti, kteří dostávají chronickou nebo akutní léčbu warfarinem, nejsou vyloučeni, ale měli by být velmi pečlivě sledováni nebo zváženi přechod na jinou léčbu. P1446A-05 je jak vysoce vázán na proteiny, tak kompetitivní inhibitor CYP2C9 ve vyšších koncentracích, a tak může u pacientů potencovat účinek warfarinu
10. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní sérový β-lidský choriový gonadotropin nebo těhotenský test v moči
11. Všichni pacienti s reprodukčním potenciálem (heterosexuálně aktivní muži a ženy) musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce a druhé metody antikoncepce a muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a alespoň 4 týdny po obdržení posledního dávka studijní léčby

Kritéria vyloučení:

1. Nedávná terapeutická intervence zahrnující a) předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycin C; předchozí radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 6 týdnů; b) terapeutické protinádorové protilátky (včetně rituximabu, ofatumumabu a obinituzumabu) během 4 týdnů; a c) všechny ostatní chemoterapie nebo radiační terapie během 2 týdnů před zahájením podávání studovaného léčiva
2. Pacient se nezotavil z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií na stupeň ≤1 (s výjimkou alopecie a neuropatie stupně 2)
3. Chronické užívání kortikosteroidů nad 20 mg prednisonu/den nebo jeho ekvivalent
4. Pacienti, kteří byli v minulosti zařazeni do studie inhibitoru Cdk
5. Předchozí malignita v anamnéze kromě: a) Malignity léčené s kurativním záměrem a žádné známé aktivní onemocnění přítomné po dobu ≥ 2 let před zahájením současné studie; b) adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění; c) adekvátně léčené in situ karcinomy (např. děložního čípku, jícnu, prsu, atd.) bez známek onemocnění; d) asymptomatická rakovina prostaty zvládnutá strategií „pozor a čekej“; e) myelodysplastický syndrom, který je klinicky dobře kontrolován a při screeningu nejsou prokázány cytogenetické abnormality charakteristické pro myelodysplazii kostní dřeně
6. Pacienti s nekontrolovanou imunitní hemolýzou nebo trombocytopenií (pozitivní přímý antiglobulinový test v nepřítomnosti hemolýzy není vyloučena)
7. Pacienti se známou Richterovou transformací, která je progresivní a předpokládá se, že vyžaduje okamžitou chemoterapii (anamnéza Richterovy transformace není vyloučena); pacienti s prolymfocytární leukémií (prolymfocyty v krvi > 55 %)
8. Pacienti s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivého onemocnění střev, chronických stavů, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně narušovat vstřebávání studovaných léků
9. Pacienti s průměrným QTc intervalem >450 ms při screeningu a pacienti užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 9, Příloha D), kteří nemohou být převedeni na alternativní lék
10. Kojící žena
11. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B nebo C. Intravenózní imunoglobulin (IVIG) může způsobit falešně pozitivní sérologii hepatitidy B. Pokud mají pacienti, kteří dostávají rutinní IVIG, pozitivitu jádrových protilátek nebo povrchového antigenu bez průkazu aktivní virémie (negativní DNA hepatitidy B), mohou se přesto studie zúčastnit, ale měli by mít sérologické vyšetření hepatitidy a DNA hepatitidy B pravidelně monitorováno ošetřujícím lékařem.
12. Jakýkoli stav, u kterého je účast ve studii zkoušejícím posouzena jako škodlivá pro pacienta s interaktuálním onemocněním, včetně, ale bez omezení na nekontrolovanou aktivní infekci; nestabilní angina pectoris; nekontrolovaná srdeční arytmie; přechodný ischemický záchvat nebo plicní embolie během předchozího 1 měsíce nebo psychiatrické/sociální situace, které by ohrozily dodržování studijních požadavků.