Estudio clínico de leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída/refractaria

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente o por citometría de flujo de leucemia linfocítica crónica de células B/linfoma linfocítico pequeño (B-CLL/SLL) de acuerdo con los criterios IWCLL 2008. Las células B malignas deben coexpresar CD5 con CD19 o CD20. Los pacientes que carecen de expresión de CD23 en sus células leucémicas deben ser examinados para detectar (y NO tener) sobreexpresión de t(11;14) o ciclina D1, para descartar linfoma de células del manto.

2. Enfermedad activa que cumple al menos 1 de los siguientes criterios IWCLL 2008 para requerir tratamiento:

   • Un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas constitucionales:

   Pérdida de peso involuntaria >10 % en los 6 meses previos a la prueba Fatiga extrema (incapaz de trabajar o realizar actividades habituales) Fiebre de más de 100.5ᵒF durante ≥2 semanas sin evidencia de infección Sudores nocturnos sin evidencia de infección.

   • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia
   • Esplenomegalia masiva (es decir, >6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática
   • Nódulos o racimos masivos (es decir, >10 cm en el diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva
   • Linfocitosis progresiva con un aumento de >50% durante un período de 2 meses, o un tiempo de duplicación anticipado de menos de 6 meses
   • Anemia autoinmune o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides

3. Pacientes con LLC en recaída/refractaria definidos como que recibieron ≥2 regímenes de tratamiento que incluyeron:

   • Un régimen de tratamiento que contenga agentes citotóxicos (p. ej., fludarabina, pentostatina, cladribina, ciclofosfamida, clorambucilo, bendamustina) Y
   • Un régimen de tratamiento que contiene un anticuerpo anti-CD20 terapéutico (p. ej., rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) Y
   • Un régimen de tratamiento que contenga ibrutinib a menos que el paciente no sea candidato
   • Todos los regímenes de tratamiento deben haber sido administrados durante ≥2 ciclos a menos que el paciente sea inmediatamente alérgico o intolerante al régimen.
   • Un experto en enfermedades en el sitio del estudio debe tener una conversación detallada con el paciente sobre otras opciones de tratamiento que hayan sido aprobadas por la FDA o que sean parte o sean relevantes para la atención estándar de los pacientes con B-CLL/SLL en el entorno de recaídas múltiples.
4. Los pacientes deben tener un estado funcional 0-2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
5. Pacientes ≥18 años

6. Los pacientes deben tener una función orgánica como se define a continuación:

   • Bilirrubina directa ≤2 X ULN institucional (a menos que se deba a síndrome de Gilbert conocido o hemólisis compensada directamente atribuible a CLL)
   • AST o ALT menor o igual a 2.5 X ULN institucional
   • Creatinina ≤1,5 ​​mg/dl O aclaramiento de creatinina estimado ≥60 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
   • Recuento total de glóbulos blancos ≤200 000/mm3
   • Plaquetas ≥10.000/mm3 sin sangrado activo
7. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
8. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
9. Los pacientes que reciben tratamiento crónico o agudo con warfarina no están excluidos, pero deben ser monitoreados muy de cerca o considerados para cambiar a otras terapias. P1446A-05 se une fuertemente a proteínas y es un inhibidor competitivo de CYP2C9 en concentraciones más altas y, por lo tanto, puede potenciar la acción de la warfarina en pacientes
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de gonadotropina coriónica humana β en suero o una prueba de embarazo en orina en la selección.
11. Todos los pacientes con potencial reproductivo (hombres y mujeres heterosexualmente activos) deben aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera y un segundo método anticonceptivo y los hombres deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante al menos 4 semanas después de recibir el último dosis del tratamiento del estudio

Criterio de exclusión:

1. Intervención terapéutica reciente que incluye a) nitrosoureas o mitomicina C previas; inmunoconjugados previos de radio o toxina dentro de las 6 semanas; b) anticuerpos anticancerígenos terapéuticos (incluidos rituximab, ofatumumab y obinituzumab) dentro de las 4 semanas; y c) toda otra quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
2. El paciente no se ha recuperado de los eventos adversos relacionados con la terapia previa de Grado ≤1 (excluyendo alopecia y neuropatía de Grado 2)
3. Uso crónico de corticoides en exceso de prednisona 20 mg/día o su equivalente
4. Pacientes que se han inscrito en el pasado en un estudio de un inhibidor de Cdk
5. Antecedentes de neoplasia maligna anterior excepto: a) Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥2 años antes del inicio del estudio actual; b) cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad; c) carcinomas in situ adecuadamente tratados (por ejemplo, cervical, esofágico, de mama, etc.) sin evidencia de enfermedad; d) cáncer de próstata asintomático manejado con la estrategia de "ver y esperar"; e) síndrome mielodisplásico clínicamente bien controlado y sin evidencia de anomalías citogenéticas características de la mielodisplasia en la médula ósea en la selección
6. Pacientes con hemólisis inmune no controlada o trombocitopenia (la prueba de antiglobulina directa positiva en ausencia de hemólisis no es una exclusión)
7. Pacientes con transformación de Richter conocida que es progresiva y se considera que requieren quimioterapia inmediata (antecedentes de transformación de Richter no son una exclusión); pacientes con leucemia prolinfocítica (prolinfocitos en sangre >55%)
8. Pacientes con condiciones médicas clínicamente significativas de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción de los medicamentos del estudio.
9. Pacientes con un intervalo QTc medio >450 mseg en la selección y pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (consulte la Sección 9, Apéndice D) que no pueden cambiar a un medicamento alternativo
10. mujer lactante
11. Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa. La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) puede causar una serología de hepatitis B falsamente positiva. Si los pacientes que reciben IVIG de rutina tienen anticuerpos centrales o antígenos de superficie positivos sin evidencia de viremia activa (ADN de hepatitis B negativo), aún pueden participar en el estudio, pero el médico tratante debe controlar periódicamente las serologías de hepatitis y el ADN de hepatitis B.
12. Cualquier condición por la cual el investigador considere que la participación en el estudio es perjudicial para el paciente con enfermedades intercurrentes, incluidas, entre otras, una infección activa no controlada; angina de pecho inestable; arritmia cardíaca no controlada; accidente isquémico transitorio o embolia pulmonar durante el mes anterior o situaciones psiquiátricas/sociales que pondrían en peligro el cumplimiento de los requisitos del estudio.