Klinisk undersøgelse af recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnose af B-celle kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (B-CLL/SLL) i henhold til IWCLL 2008-kriterierne. De ondartede B-celler skal co-udtrykke CD5 med CD19 eller CD20. Patienter, der mangler CD23-ekspression på deres leukæmiceller, bør undersøges for (og konstateres IKKE at have) enten t(11;14) eller cyclin D1-overekspression for at udelukke mantelcellelymfom.

2. Aktiv sygdom, der opfylder mindst 1 af følgende IWCLL 2008-kriterier for at kræve behandling:

   • Et minimum af et af følgende konstitutionelle symptomer:

   Utilsigtet vægttab >10 % inden for de foregående 6 måneder før screening Ekstrem træthed (ude af stand til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter) Feber på mere end 100,5ᵒF i ≥2 uger uden tegn på infektion Nattesved uden tegn på infektion.

   • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi eller trombocytopeni
   • Massiv (dvs. >6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
   • Massive noder eller klynger (dvs. >10 cm i længste diameter) eller progressiv lymfadenopati
   • Progressiv lymfocytose med en stigning på >50 % over en 2-måneders periode eller en forventet fordoblingstid på mindre end 6 måneder
   • Autoimmun anæmi eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider

3. Patienter med recidiverende/refraktær CLL defineret som at have modtaget ≥2 behandlingsregimer, der omfattede:

   • Et behandlingsregime, der indeholder cytotoksiske midler (f.eks. fludarabin, pentostatin, cladribin, cyclophosphamid, chlorambucil, bendamustin) OG
   • Et behandlingsregime, der indeholder et terapeutisk anti-CD20-antistof (f.eks. rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) OG
   • Et behandlingsregime, der indeholder ibrutinib, medmindre patienten ikke er en kandidat
   • Alle behandlingsregimer skal have været administreret i ≥2 cyklusser, medmindre patienten umiddelbart er allergisk eller intolerant over for regimet
   • En sygdomsekspert på undersøgelsesstedet skal have en detaljeret drøftelse med patienten om andre behandlingsmuligheder, som enten er blevet godkendt af FDA eller er en del af eller relevante for standardbehandlingen af ​​patienter med B-CLL/SLL i multiple recidivsituationen
4. Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
5. Patienter ≥18 år

6. Patienter skal have organfunktion som defineret nedenfor:

   • Direkte bilirubin ≤2 X institutionel ULN (medmindre det skyldes kendt Gilberts syndrom eller kompenseret hæmolyse, der direkte kan tilskrives CLL)
   • AST eller ALT mindre end eller lig med 2,5 X institutionel ULN
   • Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL ELLER estimeret kreatininclearance ≥60 mL/min beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
   • Samlet antal hvide blodlegemer ≤200.000/mm3
   • Blodplader ≥10.000/mm3 uden aktiv blødning
7. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
8. Evne til at sluge og beholde oral medicin
9. Patienter, der får kronisk eller akut warfarinbehandling, er ikke udelukket, men bør overvåges meget nøje eller overvejes at skifte til andre behandlinger. P1446A-05 er både stærkt proteinbundet og en kompetitiv hæmmer af CYP2C9 i højere koncentrationer og kan således forstærke virkningen af ​​warfarin hos patienter
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum-β-humant choriongonadotropin eller uringraviditetstest ved screening
11. Alle patienter med reproduktionspotentiale (heteroseksuelt aktive mænd og kvinder) skal acceptere brugen af ​​en barrierepræventionsmetode og en anden præventionsmetode, og mænd skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 4 uger efter at have modtaget den sidste dosis af studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

1. Nylig terapeutisk intervention, herunder a) tidligere nitrosoureas eller mitomycin C; tidligere radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 6 uger; b) terapeutiske anticancer-antistoffer (herunder rituximab, ofatumumab og obinituzumab) inden for 4 uger; og c) al anden kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet
2. Patienten er ikke kommet sig efter bivirkninger relateret til tidligere behandling til grad ≤1 (eksklusive grad 2 alopeci og neuropati)
3. Kronisk brug af kortikosteroider ud over prednison 20 mg/dag eller tilsvarende
4. Patienter, der tidligere har været tilmeldt en undersøgelse af en Cdk-hæmmer
5. Anamnese med tidligere malignitet undtagen: a) Malignitet behandlet med helbredende hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i ≥2 år før påbegyndelse af det aktuelle studie; b) tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom; c) tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal, bryst osv.) uden tegn på sygdom; d) asymptomatisk prostatacancer styret med "se og vent"-strategi; e) myelodysplastisk syndrom, som er klinisk velkontrolleret og ingen tegn på de cytogenetiske abnormiteter, der er karakteristiske for myelodysplasi på knoglemarven ved screening
6. Patienter med ukontrolleret immunhæmolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær af hæmolyse er ikke en udelukkelse)
7. Patienter med kendt Richters transformation, som er progressiv og anses for at kræve øjeblikkelig kemoterapi (historien om Richters transformation er ikke en udelukkelse); patienter med prolymfocytisk leukæmi (prolymfocytter i blodet >55 %)
8. Patienter med klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler
9. Patienter med gennemsnitligt QTc-interval >450 msek ved screening og patienter, der tager lægemidler, der vides at forlænge QTc-intervallet (se afsnit 9, appendiks D), som ikke kan skiftes til et alternativt lægemiddel
10. Sygeplejerske kvinde
11. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C. Intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) kan forårsage en falsk positiv hepatitis B-serologi. Hvis patienter, der modtager rutine IVIG, har kerneantistof- eller overfladeantigenpositivitet uden tegn på aktiv viræmi (negativ hepatitis B-DNA), kan de stadig deltage i undersøgelsen, men bør have hepatitis-serologier og hepatitis B-DNA overvåget periodisk af den behandlende læge.
12. Enhver tilstand, for hvilken deltagelse i undersøgelsen af ​​investigator vurderes at være skadelig for patienten med interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, en ukontrolleret aktiv infektion; ustabil angina pectoris; ukontrolleret hjertearytmi; forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli i løbet af den foregående 1 måned eller psykiatriske/sociale situationer, der ville bringe overholdelse af studiekravene i fare.