Badanie kliniczne nawracającej/opornej na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub metodą cytometrii przepływowej rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej z komórek B/chłoniaka z małych limfocytów (B-CLL/SLL) zgodnie z kryteriami IWCLL 2008. Złośliwe komórki B muszą koeksprymować CD5 z CD19 lub CD20. Pacjenci z brakiem ekspresji CD23 na komórkach białaczkowych powinni zostać zbadani (i wykryci, że NIE mają) nadekspresji t(11;14) lub cykliny D1, aby wykluczyć chłoniaka z komórek płaszcza.

2. Aktywna choroba spełniająca co najmniej 1 z następujących kryteriów IWCLL 2008 wymagających leczenia:

   • Co najmniej jeden z następujących objawów ogólnoustrojowych:

   Niezamierzona utrata masy ciała >10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym Skrajne zmęczenie (niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności) Gorączka powyżej 100,5°F przez ≥2 tygodnie bez objawów infekcji Nocne poty bez oznak infekcji.

   • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub małopłytkowości
   • Masywna (tj. >6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
   • Masywne węzły lub skupiska (tj. >10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca limfadenopatia
   • Postępująca limfocytoza ze wzrostem >50% w ciągu 2 miesięcy lub przewidywanym czasem podwojenia mniej niż 6 miesięcy
   • Niedokrwistość autoimmunologiczna lub trombocytopenia słabo reagująca na kortykosteroidy

3. Pacjenci z nawracającą/oporną na leczenie PBL zdefiniowaną jako poddani ≥2 schematom leczenia obejmującym:

   • Schemat leczenia zawierający środki cytotoksyczne (np. fludarabinę, pentostatynę, kladrybinę, cyklofosfamid, chlorambucyl, bendamustynę) ORAZ
   • Schemat leczenia zawierający terapeutyczne przeciwciało anty-CD20 (np. rytuksymab, ofatumumab, obinutuzumab) ORAZ
   • Schemat leczenia zawierający ibrutynib, chyba że pacjent nie jest kandydatem
   • Wszystkie schematy leczenia muszą być stosowane przez ≥2 cykle, chyba że pacjent natychmiast wykazuje alergię lub nietolerancję na dany schemat
   • Specjalista ds. chorób w ośrodku badawczym musi szczegółowo omówić z pacjentem inne opcje leczenia, które albo zostały zatwierdzone przez FDA, albo są częścią lub mają znaczenie dla standardowej opieki nad pacjentami z B-CLL/SLL w warunkach wielokrotnych nawrotów
4. Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Pacjenci w wieku ≥18 lat

6. Pacjenci muszą mieć czynność narządów zdefiniowaną poniżej:

   • Stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤2 X ULN w placówce (chyba że jest to spowodowane znanym zespołem Gilberta lub wyrównaną hemolizą, którą można bezpośrednio przypisać PBL)
   • AST lub ALT mniejsza lub równa 2,5 X ULN w placówce
   • Kreatynina ≤1,5 ​​mg/dl LUB szacowany klirens kreatyniny ≥60 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
   • Całkowita liczba białych krwinek ≤200 000/mm3
   • Płytki krwi ≥10 000/mm3 bez aktywnego krwawienia
7. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
8. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
9. Pacjenci otrzymujący przewlekle lub doraźnie leczenie warfaryną nie są wykluczeni, ale powinni być bardzo ściśle monitorowani lub rozważyć zmianę leczenia na inne. P1446A-05 zarówno silnie wiąże się z białkami, jak i kompetycyjnie hamuje CYP2C9 w wyższych stężeniach, a zatem może nasilać działanie warfaryny u pacjentów
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy lub testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego
11. Wszyscy pacjenci w wieku rozrodczym (mężczyźni i kobiety aktywni heteroseksualnie) muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji i drugiej metody antykoncepcji, a mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 4 tygodnie po otrzymaniu ostatniej dawka badanego leku

Kryteria wyłączenia:

1. Niedawna interwencja terapeutyczna obejmująca a) wcześniejsze nitrozomoczniki lub mitomycynę C; wcześniejsze immunokoniugaty radioaktywne lub toksynowe w ciągu 6 tygodni; b) terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe (w tym rytuksymab, ofatumumab i obinituzumab) w ciągu 4 tygodni; oraz c) wszystkie inne chemioterapie lub radioterapie w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
2. Pacjent nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią do stopnia ≤1 (z wyłączeniem łysienia stopnia 2 i neuropatii)
3. Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów w dawce przekraczającej 20 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika
4. Pacjenci, którzy byli w przeszłości włączeni do badania inhibitora Cdk
5. Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego z wyjątkiem: a) Nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i braku znanej aktywnej choroby obecnej przez ≥2 lata przed rozpoczęciem obecnego badania; b) odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub soczewica maligna bez objawów choroby; c) odpowiednio leczone raki in situ (np. szyjki macicy, przełyku, piersi itp.) bez objawów choroby; d) bezobjawowy rak gruczołu krokowego leczony strategią „obserwuj i czekaj”; e) zespół mielodysplastyczny, który jest dobrze kontrolowany klinicznie i nie ma dowodów na nieprawidłowości cytogenetyczne charakterystyczne dla mielodysplazji w szpiku kostnym podczas badania przesiewowego
6. Pacjenci z niekontrolowaną hemolizą immunologiczną lub trombocytopenią (dodatni bezpośredni test antyglobulinowy przy braku hemolizy nie jest wykluczeniem)
7. Pacjenci ze stwierdzoną transformacją Richtera, która postępuje i uważa się, że wymagają natychmiastowej chemioterapii (historia transformacji Richtera nie jest wykluczona); chorzy na białaczkę prolimfocytową (prolimfocyty we krwi >55%)
8. Pacjenci z klinicznie istotnym stanem chorobowym polegającym na złym wchłanianiu, nieswoistym zapaleniu jelit, przewlekłymi stanami objawiającymi się biegunką, opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub innymi stanami, które znacząco zakłócają wchłanianie badanych leków
9. Pacjenci ze średnim odstępem QTc >450 ms podczas badania przesiewowego oraz pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz rozdział 9, załącznik D), których nie można zmienić na lek alternatywny
10. Pielęgniarka
11. Znana historia ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub czynnego zapalenia wątroby typu B lub C. Dożylna immunoglobulina (IVIG) może powodować fałszywie dodatni wynik serologiczny zapalenia wątroby typu B. Jeśli pacjenci otrzymujący rutynowe IVIG mają pozytywny wynik na obecność przeciwciał rdzeniowych lub antygenów powierzchniowych bez dowodów na aktywną wiremię (ujemne DNA wirusa zapalenia wątroby typu B), mogą nadal uczestniczyć w badaniu, ale powinni być okresowo monitorowani przez lekarza prowadzącego pod kątem serologii zapalenia wątroby i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B.
12. Dowolny stan, w przypadku którego udział w badaniu badacz uzna za szkodliwy dla pacjenta ze współistniejącą chorobą, w tym między innymi niekontrolowaną aktywną infekcję; niestabilna dusznica bolesna; niekontrolowana arytmia serca; przemijający atak niedokrwienny lub zatorowość płucna w ciągu ostatniego 1 miesiąca lub sytuacje psychiatryczne/społeczne, które mogłyby zagrozić zgodności z wymogami badania.