Pertuzumab i första linjens behandling av HER2-positiva patienter med metastaserad bröstcancer (PerFECT)

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor i världen med uppskattningsvis 1,4 miljoner nya diagnoser 2008 och 1,6 miljoner fall beräknade för 2015. Under 2008 var bröstcancer ansvarig för cirka 23 % av alla nya cancerdiagnoser hos kvinnor. Det är också den vanligaste orsaken till cancerdödsfall hos kvinnor över hela världen: 2008 dog cirka 458 500 kvinnor i bröstcancer, med ytterligare 538 500 beräknade för 2015.

I utvecklade länder diagnostiseras de flesta bröstcancerfallen (i 94%-95% av patienterna i EU och USA) medan tumören är begränsad till bröstet - med eller utan lokal lymfkörtelinblandning. I detta tidiga bröstcancerstadium (EBC) är sjukdomen normalt operationsbar och kan behandlas botande. Metastaserande bröstcancer (MBC) är mindre vanligt och förekommer i 5%-6% av nydiagnostiserade fall. Trots framsteg i behandlingen av EBC utvecklar cirka 30 % av kvinnorna lokalt återfall eller metastaser. I USA och Europa överlever patienter med MBC i genomsnitt 24 månader och har en 5-års överlevnad på 18%-23%.

Mellan 18 % och 20 % av bröstcancerfallen visar HER2-amplifiering och/eller HER2-receptoröveruttryck. Sådana patienter har en dålig prognos vid konventionell behandling. HER2-receptorn är ett protein som tillhör familjen epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). HER-familjen består av fyra strukturellt likartade receptorer - HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 - och reglerar cellprocesser såsom differentiering, invasion, proliferation, neoangiogenes, överlevnad och metastatisk potential. Vid bröstcancer är HER2-positivitet associerad med mer aggressiva tumörer, högre återfallsfrekvens, lägre och kortare behandlingssvar och ökad dödlighet.

Systemiska behandlingsalternativ i MBC inkluderar kemoterapi tillsammans med hormonella och riktade tillvägagångssätt. Tumöregenskaper och patientspecifika faktorer avgör valet av behandling.

Vid HER2-positiv MBC var trastuzumab under många år referensbehandlingen i första linjen. Behandlingsnaiva HER2-positiva patienter med MBC som behandlats med trastuzumab och taxankemoterapi visade signifikant längre mediantid till progression (TTP), högre objektiv responsfrekvens (ORR) och längre mediansvar och medianöverlevnad än patienter som behandlades med enbart kemoterapi. Även om trastuzumab har visat sig vara effektivt i kombination med kemoterapi i förstahandsbehandlingen av patienter med HER2-positiv MBC, upplever cirka 50 % av patienterna sjukdomsprogression inom ett år efter påbörjad behandling. Genomsnittlig överlevnad hos HER2-positiva patienter i de pivotala studierna av trastuzumab i kombination med en taxan var 24,8 och 31,2 månader.

Därför finns det ett stort medicinskt behov av nya HER2-inriktade terapier för att förbättra överlevnadsresultaten hos patienter med HER2-positiv MBC.

Ett väsentligt steg för att aktivera nedströms signalvägar är homo- eller heterodimerisering av HER2-receptorn med den andra medlemmen av HER-familjen. Hämning av HER2-dimerisering hämmar de nedströms signalvägarna som medierar cancercellsproliferation och överlevnad. Pertuzumab, en humaniserad monoklonal antikropp, är den första HER2-dimerisationshämmaren (HDI). Den binder specifikt till den extracellulära dimeriseringsdomänen av HER2-receptorn och hämmar därigenom ligandberoende heterodimerisering av receptorn med andra HER-familjemedlemmar. Pertuzumab hämmar faktiskt ligandaktiverad intracellulär signaltransduktion i två huvudsakliga signalvägar - den mitogenaktiverade proteinkinasvägen (MAPK) och fosfoinositid-3-kinasvägen (PI3K). Hämning av dessa signalvägar kan stoppa celltillväxt och orsaka apoptos. Pertuzumab medierar också antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). Pertuzumab och trastuzumab binder till olika epitoper på HER2-receptorn. Deras verkningsmekanismer kompletterar varandra för att säkerställa en mer omfattande blockad av HER2-beroende signalvägar.

Fas III, multicenter, randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad klinisk CLEOPATRA-studie jämförde pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel mot placebo plus trastuzumab plus docetaxel hos 808 patienter med HER2-positiv metastaserad, lokalt recidiverande inoperabel bröstcancer. Patienter kan ha fått en hormonbehandling för metastaserad bröstcancer före randomisering. Patienter kan ha fått adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi med eller utan trastuzumab före randomisering, med ett intervall på minst 12 månader mellan avslutad adjuvant eller neoadjuvant terapi och diagnosen metastaserad bröstcancer. Randomiserade patienter stratifierades efter tidigare behandlingsstatus (med eller utan tidigare adjuvant/neoadjuvant terapi) och geografisk plats (Europa, Nordamerika, Sydamerika och Asien). Pertuzumab gavs intravenöst med en startdos på 840 mg följt av en dos på 420 mg var tredje vecka. Trastuzumab gavs intravenöst med en startdos på 8 mg/kg följt av en dos på 6 mg/kg var tredje vecka. Patienterna behandlades med pertuzumab plus trastuzumab tills sjukdomsprogression, återkallande av samtycke till deltagande eller utveckling av okontrollerbar toxicitet. Docetaxel gavs som en intravenös infusion med en startdos på 75 mg/m² var tredje vecka under minst 6 cykler. Om startdosen tolererades väl, kunde dosen av docetaxel ökas upp till 100 mg/m² enligt prövarens gottfinnande.

Studiens primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS), bedömd av en oberoende granskningsenhet (IRF) och definierad som intervallet mellan randomisering och sjukdomsprogression eller död (av vilken orsak som helst), där döden inträffade inom 18 veckor efter den senaste sjukdomen bedömning. De sekundära effektmåtten var total överlevnad (OS), (prövareklassad) PFS, objektiv svarsfrekvens (ORR), svarslängd och tid till progression (TTP).

Demografiska egenskaper var jämnt balanserade (medelåldern var 54 år, de flesta [59 %) var kaukasiska och alla utom två var kvinnor). I varje behandlingsgrupp hade ungefär hälften av patienterna hormon- (östrogen eller progesteron) receptorpositiv sjukdom och hade fått tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling (184 patienter [45,8 %] i pertuzumab-gruppen jämfört med 192 patienter [47,3 %] i placebogruppen) . De flesta (37,3 % respektive 40,4 %) hade tidigare fått antracykliner och cirka 10 % hade tidigare fått trastuzumab (11,7 % och 10,1 %). Totalt 43 % av patienterna från båda grupperna hade tidigare fått strålbehandling. Den genomsnittliga baslinjen för vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) var 64,8 % i pertuzumabgruppen och 65,6 % i placebogruppen (median 65,0 %, intervall 50 %-88 % i de två grupperna).

CLEOPATRA-studien visade statistiskt signifikant förbättring av IRF-klassad PFS i pertuzumabgruppen jämfört med placebo (hazard ratio [HR]=0,62; 95% CI=0,51; 0,75, p<0,0001) och en ökning av median-PFS på 6,1 månader. Median-PFS var 18,5 månader i pertuzumabgruppen jämfört med 12,4 månader i placebogruppen. Dessutom visade CLEOPATRA statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad i pertuzumabgruppen jämfört med placebo (hazard ratio [HR]=0,68; 95% CI=0,56; 0,84, p<0,0002) och en ökning av median OS på 15,7 månader. Median OS var 56,5 månader i pertuzumabgruppen jämfört med 40,8 månader i placebogruppen.

Trots den klara fördelen med en kombinationsterapi av pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel jämfört med en kombinationsbehandling av trastuzumab och docetaxel kan studiepopulationerna i CLEOPATRA-studien skilja sig något från en patientpopulation, där pertuzumab, plus trastuzumab plus docetaxel eller trastuzumab plus docetaxel används i rutinmässig klinisk praxis.

Detta icke-interventionella tillvägagångssätt syftar till att bekräfta de kliniskt relevanta resultaten som visas i fas III CLEOPATRA-studien hos patienter med avancerad HER2-positiv bröstcancer i rutin. Data om effekt, säkerhet, tolerabilitet och livskvalitet kommer att dokumenteras för detta ändamål.