Pertuzumab no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo (PerFECT)

O câncer de mama é o câncer mais comum em mulheres em todo o mundo, com cerca de 1,4 milhão de novos diagnósticos em 2008 e 1,6 milhão de casos estimados para 2015. Em 2008, o câncer de mama foi responsável por aproximadamente 23% de todos os novos diagnósticos de câncer em mulheres. É também a causa mais comum de mortes por câncer em mulheres em todo o mundo: em 2008, cerca de 458.500 mulheres morreram de câncer de mama, com mais 538.500 projetadas para 2015.

Nos países desenvolvidos, a maioria dos cânceres de mama (em 94%-95% dos pacientes na UE e nos EUA) são diagnosticados enquanto o tumor está confinado à mama - com ou sem envolvimento de linfonodos loco-regionais. Neste estágio inicial do câncer de mama (EBC), a doença é normalmente operável e pode ser tratada de forma curativa. O câncer de mama metastático (MBC) é menos comum e ocorre em 5% a 6% dos casos recém-diagnosticados. Apesar dos avanços no tratamento da CEP, aproximadamente 30% das mulheres desenvolvem recorrência local ou metástases. Nos EUA e na Europa, os pacientes com MBC sobrevivem em média 24 meses e têm uma taxa de sobrevida de 5 anos de 18% a 23%.

Entre 18% e 20% dos cânceres de mama apresentam amplificação de HER2 e/ou superexpressão do receptor HER2. Esses pacientes têm um mau prognóstico no tratamento convencional. O receptor HER2 é uma proteína pertencente à família dos receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR). A família HER é composta por quatro receptores estruturalmente semelhantes - HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 - e regula processos celulares como diferenciação, invasão, proliferação, neoangiogênese, sobrevivência e potencial metastático. No câncer de mama, a positividade do HER2 está associada a tumores mais agressivos, maiores taxas de recaída, menor e menor resposta ao tratamento e aumento da mortalidade.

As opções de tratamento sistêmico no MBC incluem quimioterapia juntamente com abordagens hormonais e direcionadas. As propriedades do tumor e os fatores específicos do paciente determinam a escolha do tratamento.

No MBC HER2-positivo, o trastuzumabe foi por muitos anos o tratamento de referência de primeira linha. Pacientes HER2-positivos virgens de tratamento com MBC tratados com trastuzumabe e quimioterapia com taxano apresentaram tempo médio de progressão (TTP) significativamente mais longo, taxas de resposta objetiva (ORR) mais altas e resposta média mais longa e sobrevida média do que pacientes tratados apenas com quimioterapia. Embora o trastuzumabe tenha se mostrado eficaz em combinação com quimioterapia no tratamento de primeira linha de pacientes com MBC HER2-positivo, aproximadamente 50% dos pacientes apresentam progressão da doença dentro de um ano após o início do tratamento. A sobrevida média em pacientes HER2-positivos nos estudos principais de trastuzumabe em combinação com um taxano foi de 24,8 e 31,2 meses.

Portanto, há grande necessidade médica de novas terapias direcionadas ao HER2 para melhorar os resultados de sobrevida em pacientes com MBC HER2-positivo.

Uma etapa essencial na ativação das vias de sinalização a jusante é a homo ou heterodimerização do receptor HER2 com o outro membro da família HER. A inibição da dimerização de HER2 inibe as vias de sinalização a jusante que medeiam a proliferação e a sobrevivência das células cancerígenas. Pertuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado, é o primeiro inibidor da dimerização HER2 (HDI). Liga-se especificamente ao domínio de dimerização extracelular do receptor HER2, inibindo assim a heterodimerização dependente de ligando do receptor com outros membros da família HER. Na verdade, o pertuzumabe inibe a transdução de sinal intracelular ativada por ligante em duas vias de sinalização principais - a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e a via da fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K). A inibição dessas vias de sinalização pode interromper o crescimento celular e causar apoptose. O pertuzumab também medeia a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC). Pertuzumab e trastuzumab ligam-se a diferentes epítopos no receptor HER2. Seus mecanismos de ação se complementam para garantir um bloqueio mais abrangente das vias de sinalização dependentes de HER2.

O ensaio clínico CLEOPATRA de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo comparou pertuzumabe mais trastuzumabe mais docetaxel versus placebo mais trastuzumabe mais docetaxel em 808 pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo, localmente recorrente ou inoperável. Os pacientes podem ter recebido um tratamento hormonal para câncer de mama metastático antes da randomização. As pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante com ou sem trastuzumabe antes da randomização, com intervalo de pelo menos 12 meses entre o término da terapia adjuvante ou neoadjuvante e o diagnóstico de câncer de mama metastático. Os pacientes randomizados foram estratificados por status de tratamento anterior (com ou sem terapia adjuvante/neoadjuvante anterior) e localização geográfica (Europa, América do Norte, América do Sul e Ásia). Pertuzumabe foi administrado por via intravenosa em uma dose inicial de 840 mg, seguida por uma dose de 420 mg a cada 3 semanas. O trastuzumabe foi administrado por via intravenosa em uma dose inicial de 8 mg/kg, seguida de uma dose de 6 mg/kg a cada 3 semanas. Os pacientes foram tratados com pertuzumabe mais trastuzumabe até a progressão da doença, retirada do consentimento para participação ou desenvolvimento de toxicidade incontrolável. Docetaxel foi administrado por infusão intravenosa na dose inicial de 75 mg/m² a cada 3 semanas por pelo menos 6 ciclos. Se a dose inicial for bem tolerada, a dose de docetaxel pode ser aumentada até 100 mg/m² a critério do investigador.

O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (PFS), avaliada por um centro de revisão independente (IRF) e definida como o intervalo entre a randomização e a progressão da doença ou morte (de qualquer causa), onde a morte ocorreu dentro de 18 semanas após a última doença avaliação. Os endpoints secundários foram sobrevida global (OS), PFS (avaliado pelo investigador), taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta e tempo para progressão (TTP).

As características demográficas foram equilibradas (a idade média foi de 54 anos, a maioria [59%] era caucasiana e todas, exceto duas, eram do sexo feminino). Em cada grupo de tratamento, aproximadamente metade das pacientes apresentava doença positiva para receptores hormonais (estrogênio ou progesterona) e havia recebido terapia adjuvante ou neoadjuvante anterior (184 pacientes [45,8%] no grupo pertuzumabe versus 192 pacientes [47,3%] no grupo placebo) . A maioria (37,3% e 40,4%, respectivamente) já havia recebido antraciclinas e aproximadamente 10% já havia recebido trastuzumabe (11,7% e 10,1%). Um total de 43% dos pacientes de ambos os grupos receberam radioterapia prévia. A média basal da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) foi de 64,8% no grupo pertuzumabe e 65,6% no grupo placebo (mediana 65,0%, intervalo 50%-88% nos dois grupos).

O estudo CLEOPATRA mostrou melhora estatisticamente significativa da PFS avaliada por IRF no grupo pertuzumabe versus placebo (razão de risco [HR]=0,62; IC 95%=0,51; 0,75, p<0,0001) e um aumento na PFS mediana de 6,1 meses. A PFS mediana foi de 18,5 meses no grupo pertuzumabe versus 12,4 meses no grupo placebo. Além disso, CLEOPATRA mostrou melhora estatisticamente significativa da sobrevida global no grupo pertuzumabe versus placebo (razão de risco [HR]=0,68; IC 95%=0,56; 0,84, p<0,0002) e um aumento na SG mediana de 15,7 meses. A SG mediana foi de 56,5 meses no grupo pertuzumabe versus 40,8 meses no grupo placebo.

Apesar do claro benefício de uma terapia combinada de pertuzumabe mais trastuzumabe mais docetaxel quando comparada com uma terapia combinada de trastuzumabe e docetaxel, as populações do estudo CLEOPATRA podem ser ligeiramente diferentes de uma população de pacientes, na qual pertuzumabe, mais trastuzumabe mais docetaxel ou trastuzumabe mais docetaxel são aplicados na prática clínica de rotina.

Esta abordagem não intervencionista visa confirmar os resultados clinicamente relevantes mostrados no estudo de fase III CLEOPATRA em pacientes com câncer de mama avançado HER2-positivo na prática de rotina. Dados sobre eficácia, segurança, tolerabilidade e qualidade de vida serão documentados para esta finalidade.