Pertuzumab i førstelinjebehandling av HER2-positive metastaserende brystkreftpasienter (PerFECT)

Brystkreft er den vanligste kreftformen hos kvinner over hele verden med anslagsvis 1,4 millioner nye diagnoser i 2008 og 1,6 millioner tilfeller anslått for 2015. I 2008 var brystkreft ansvarlig for omtrent 23 % av alle nye kreftdiagnoser hos kvinner. Det er også den vanligste årsaken til kreftdødsfall hos kvinner over hele verden: i 2008 døde rundt 458 500 kvinner av brystkreft, med ytterligere 538 500 anslått for 2015.

I utviklede land diagnostiseres de fleste brystkreft (hos 94%-95% av pasientene i EU og USA) mens svulsten er begrenset til brystet - med eller uten lokal lymfeknuteinvolvering. På dette tidlige brystkreftstadiet (EBC) er sykdommen normalt opererbar og kan behandles kurativt. Metastatisk brystkreft (MBC) er mindre vanlig og forekommer i 5–6 % av nylig diagnostiserte tilfeller. Til tross for fremskritt i behandlingen av EBC utvikler omtrent 30 % av kvinnene lokalt tilbakefall eller metastaser. I USA og Europa overlever pasienter med MBC i gjennomsnittlig 24 måneder og har en 5 års overlevelsesrate på 18–23 %.

Mellom 18 % og 20 % av brystkrefttilfellene viser HER2-amplifikasjon og/eller HER2-reseptoroverekspresjon. Slike pasienter har dårlig prognose på konvensjonell behandling. HER2-reseptoren er et protein som tilhører familien av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR). HER-familien består av fire strukturelt like reseptorer - HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 - og regulerer celleprosesser som differensiering, invasjon, proliferasjon, neoangiogenese, overlevelse og metastatisk potensial. Ved brystkreft er HER2-positivitet assosiert med mer aggressive svulster, høyere tilbakefallsrater, lavere og kortere behandlingsrespons og økt dødelighet.

Systemiske behandlingsalternativer i MBC inkluderer kjemoterapi sammen med hormonelle og målrettede tilnærminger. Tumoregenskaper og pasientspesifikke faktorer bestemmer valg av behandling.

Ved HER2-positiv MBC var trastuzumab i mange år referanse førstelinjebehandling. Behandlingsnaive HER2-positive pasienter med MBC behandlet med trastuzumab og taxan kjemoterapi viste signifikant lengre median tid til progresjon (TTP), høyere objektiv responsrate (ORR) og lengre median respons og median overlevelse enn pasienter behandlet med kjemoterapi alene. Selv om trastuzumab har vist seg effektivt i kombinasjon med kjemoterapi i førstelinjebehandlingen av pasienter med HER2-positiv MBC, opplever omtrent 50 % av pasientene sykdomsprogresjon innen ett år etter behandlingsstart. Gjennomsnittlig overlevelse hos HER2-positive pasienter i de pivotale studiene av trastuzumab i kombinasjon med en taxan var 24,8 og 31,2 måneder.

Derfor er det et stort medisinsk behov for nye HER2-målrettede terapier for å forbedre overlevelsesresultater hos pasienter med HER2-positiv MBC.

Et viktig trinn i aktivering av nedstrøms signalveier er homo- eller heterodimerisering av HER2-reseptoren med det andre medlemmet av HER-familien. Hemming av HER2-dimerisering hemmer nedstrøms signalveier som medierer kreftcelleproliferasjon og overlevelse. Pertuzumab, et humanisert monoklonalt antistoff, er den første HER2-dimeriseringshemmeren (HDI). Den binder seg spesifikt til det ekstracellulære dimeriseringsdomenet til HER2-reseptoren, og hemmer derved ligandavhengig heterodimerisering av reseptoren med andre HER-familiemedlemmer. Pertuzumab hemmer faktisk ligandaktivert intracellulær signaltransduksjon i to hovedsignalveier - den mitogenaktiverte proteinkinase- (MAPK)-banen og fosfoinositid-3-kinase- (PI3K)-banen. Hemming av disse signalveiene kan stoppe cellevekst og forårsake apoptose. Pertuzumab medierer også antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC). Pertuzumab og trastuzumab binder seg til forskjellige epitoper på HER2-reseptoren. Virkningsmekanismene deres utfyller hverandre for å sikre mer omfattende blokkering av HER2-avhengige signalveier.

Fase III, multisenter, randomisert, dobbeltblindet og placebokontrollert klinisk CLEOPATRA-studie sammenlignet pertuzumab pluss trastuzumab pluss docetaxel vs placebo pluss trastuzumab pluss docetaxel hos 808 pasienter med HER2-positiv metastatisk, lokalt residiverende inoperabel brystkreft. Pasienter kan ha mottatt én hormonbehandling for metastatisk brystkreft før randomisering. Pasienter kan ha mottatt adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi med eller uten trastuzumab før randomisering, med et intervall på minst 12 måneder mellom fullført adjuvant eller neoadjuvant terapi og diagnosen metastatisk brystkreft. Randomiserte pasienter ble stratifisert etter tidligere behandlingsstatus (med eller uten tidligere adjuvant/neoadjuvant terapi) og geografisk plassering (Europa, Nord-Amerika, Sør-Amerika og Asia). Pertuzumab ble gitt intravenøst ​​med en startdose på 840 mg etterfulgt av en dose på 420 mg hver 3. uke. Trastuzumab ble gitt intravenøst ​​med en startdose på 8 mg/kg etterfulgt av en dose på 6 mg/kg hver 3. uke. Pasientene ble behandlet med pertuzumab pluss trastuzumab inntil sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke til deltakelse eller utvikling av ukontrollerbar toksisitet. Docetaxel ble gitt som en intravenøs infusjon med en startdose på 75 mg/m² hver 3. uke i minst 6 sykluser. Hvis startdosen ble godt tolerert, kunne dosen av docetaksel økes til 100 mg/m² etter utrederens skjønn.

Det primære studiets endepunkt var progresjonsfri overlevelse (PFS), vurdert av en uavhengig vurderingsenhet (IRF) og definert som intervallet mellom randomisering og sykdomsprogresjon eller død (uavhengig av årsak), der døden inntraff innen 18 uker etter siste sykdom evaluering. De sekundære endepunktene var total overlevelse (OS), (etterforsker-vurdert) PFS, objektiv responsrate (ORR), varighet av respons og tid til progresjon (TTP).

Demografiske karakteristika var jevnt balansert (gjennomsnittlig alder var 54 år, de fleste [59 %) var kaukasiske og alle unntatt to var kvinner). I hver behandlingsgruppe hadde omtrent halvparten av pasientene hormon (østrogen eller progesteron) reseptor-positiv sykdom og hadde mottatt tidligere adjuvant eller neoadjuvant behandling (184 pasienter [45,8 %] i pertuzumab-gruppen mot 192 pasienter [47,3 %] i placebogruppen) . De fleste (henholdsvis 37,3 % og 40,4 %) hadde tidligere fått antracykliner og ca. 10 % hadde tidligere fått trastuzumab (11,7 % og 10,1 %). Totalt 43 % av pasientene fra begge gruppene hadde tidligere fått strålebehandling. Gjennomsnittlig baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) var 64,8 % i pertuzumab-gruppen og 65,6 % i placebogruppen (median 65,0 %, område 50 %-88 % i de to gruppene).

CLEOPATRA-studien viste statistisk signifikant forbedring av IRF-vurdert PFS i pertuzumab-gruppen kontra placebo (hazard ratio [HR]=0,62; 95% CI=0,51; 0,75, p<0,0001) og en økning i median PFS på 6,1 måneder. Median PFS var 18,5 måneder i pertuzumab-gruppen mot 12,4 måneder i placebogruppen. Dessuten viste CLEOPATRA statistisk signifikant forbedring av total overlevelse i pertuzumab-gruppen kontra placebo (hazard ratio [HR]=0,68; 95% CI=0,56; 0,84, p<0,0002) og en økning i median OS på 15,7 måneder. Median OS var 56,5 måneder i pertuzumab-gruppen mot 40,8 måneder i placebogruppen.

Til tross for den klare fordelen med en kombinasjonsbehandling av pertuzumab pluss trastuzumab pluss docetaxel sammenlignet med en kombinasjonsbehandling av trastuzumab og docetaxel, kan studiepopulasjonene i CLEOPATRA-studien være litt forskjellig fra en pasientpopulasjon, der pertuzumab, pluss trastuzumab pluss docetaxel eller trastuzumab pluss docetaxel brukes i rutinemessig klinisk praksis.

Denne ikke-intervensjonelle tilnærmingen tar sikte på å bekrefte de klinisk relevante resultatene vist i fase III CLEOPATRA-studien hos pasienter med avansert HER2-positiv brystkreft i rutinepraksis. Data om effekt, sikkerhet, tolerabilitet og livskvalitet vil bli dokumentert for dette formålet.