Pertuzumab a HER2-pozitív áttétes emlőrákos betegek első vonalbeli kezelésében (PerFECT)

Az emlőrák a nők leggyakoribb daganatos megbetegedése világszerte, becslések szerint 2008-ban 1,4 millió új diagnózist, 2015-ben pedig 1,6 millió esetet diagnosztizáltak. 2008-ban az emlőrák az összes újonnan diagnosztizált rákbetegség 23%-áért volt felelős. Világszerte ez a nők daganatos elhalálozásának leggyakoribb oka: 2008-ban mintegy 458 500 nő halt meg mellrákban, 2015-re pedig további 538 500 nő halt meg.

A fejlett országokban a legtöbb emlőrákot (az EU-ban és az USA-ban a betegek 94-95%-ánál) úgy diagnosztizálják, hogy a daganat a mellre korlátozódik – lokoregionális nyirokcsomó érintettséggel vagy anélkül. Ebben a korai emlőrák (EBC) stádiumban a betegség általában operálható és gyógyítható. A metasztatikus emlőrák (MBC) kevésbé gyakori, és az újonnan diagnosztizált esetek 5–6%-ában fordul elő. Az EBC kezelésének előrehaladása ellenére a nők körülbelül 30%-ánál alakul ki lokális kiújulás vagy metasztázis. Az USA-ban és Európában az MBC-s betegek átlagosan 24 hónapig élnek túl, és 5 éves túlélési arányuk 18-23%.

Az emlőrákok 18-20%-a HER2 amplifikációt és/vagy HER2 receptor túlzott expressziót mutat. Az ilyen betegeknek rossz a prognózisa a hagyományos kezeléssel. A HER2 receptor az epidermális növekedési faktor receptorok (EGFR) családjába tartozó fehérje. A HER család négy szerkezetileg hasonló receptorból áll - HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 -, és szabályozza a sejtfolyamatokat, mint a differenciálódás, invázió, proliferáció, neoangiogenezis, túlélés és metasztatikus potenciál. Az emlőrákban a HER2-pozitivitás agresszívabb daganatokkal, magasabb relapszusokkal, alacsonyabb és rövidebb kezelési válasszal és megnövekedett mortalitással jár.

Az MBC szisztémás kezelési lehetőségei közé tartozik a kemoterápia, valamint a hormonális és célzott megközelítések. A daganat tulajdonságai és a betegspecifikus tényezők határozzák meg a kezelés megválasztását.

A HER2-pozitív MBC-ben sok éven át a trastuzumab volt a referencia első vonalbeli kezelés. A trastuzumabbal és taxán kemoterápiával kezelt MBC-ben szenvedő, kezelésben nem részesült HER2-pozitív betegek szignifikánsan hosszabb medián előrehaladási időt (TTP), magasabb objektív válaszarányt (ORR) és hosszabb medián választ és medián túlélést mutattak, mint a csak kemoterápiával kezelt betegek. Bár a trastuzumab kemoterápiával kombinálva hatékonynak bizonyult a HER2-pozitív MBC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében, a betegek körülbelül 50%-a tapasztalja a betegség progresszióját a kezelés megkezdését követő egy éven belül. A trastuzumab taxánnal kombinált pivotális vizsgálataiban a HER2-pozitív betegek átlagos túlélése 24,8 és 31,2 hónap volt.

Ezért nagy az orvosi igény az új HER2-célzott terápiákra a HER2-pozitív MBC-ben szenvedő betegek túlélési kimenetelének javítása érdekében.

A downstream jelátviteli útvonalak aktiválásának lényeges lépése a HER2 receptor homo- vagy heterodimerizációja a HER család másik tagjával. A HER2 dimerizáció gátlása gátolja a rákos sejtek proliferációját és túlélését közvetítő downstream jelátviteli útvonalakat. A pertuzumab, egy humanizált monoklonális antitest, az első HER2 dimerizáció gátló (HDI). Kifejezetten kötődik a HER2 receptor extracelluláris dimerizációs doménjéhez, ezáltal gátolja a receptor ligandumfüggő heterodimerizációját a HER család többi tagjával. A pertuzumab valójában gátolja a ligandum által aktivált intracelluláris jelátvitelt két fő jelátviteli útvonalon – a mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) és a foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) útvonalon. Ezen jelátviteli utak gátlása leállíthatja a sejtnövekedést és apoptózist okozhat. A pertuzumab antitest-függő sejt-mediált citotoxicitást (ADCC) is közvetít. A pertuzumab és a trastuzumab a HER2 receptor különböző epitópjaihoz kötődik. Hatásmechanizmusaik egymást kiegészítve biztosítják a HER2-függő jelátviteli útvonalak átfogóbb blokkolását.

A III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak és placebo-kontrollos klinikai CLEOPATRA vizsgálatban a pertuzumabot plusz trastuzumab plusz docetaxel és placebo plusz trastuzumab plusz docetaxel kombinációt hasonlították össze 808, HER2-pozitív metasztatikus, lokálisan kiújuló, inoperábilis emlőrákban szenvedő betegnél. Lehet, hogy a betegek egy hormonkezelésben részesültek metasztatikus emlőrák miatt a randomizálás előtt. A betegek adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápiát kaphattak trastuzumabbal vagy anélkül a randomizálás előtt, az adjuváns vagy neoadjuváns terápia befejezése és az áttétes emlőrák diagnózisa között legalább 12 hónap telt el. A randomizált betegeket a korábbi kezelési státusz (korábbi adjuváns/neoadjuváns kezeléssel vagy anélkül) és földrajzi elhelyezkedés (Európa, Észak-Amerika, Dél-Amerika és Ázsia) szerint csoportosították. A pertuzumabot intravénásan adták be 840 mg-os kezdő adagban, amelyet 3 hetente 420 mg-os adag követett. A trastuzumabot intravénásan adták be 8 mg/ttkg-os kezdő dózisban, majd 6 mg/ttkg-os adagban 3 hetente. A betegeket pertuzumabbal és trastuzumabbal kezelték a betegség progressziójáig, a részvételi hozzájárulás visszavonásáig vagy ellenőrizhetetlen toxicitás kialakulásáig. A docetaxelt intravénás infúzióban adták be 75 mg/m2 kezdő dózisban 3 hetente, legalább 6 cikluson keresztül. Ha a kezdő adagot jól tolerálták, a docetaxel adagja a vizsgáló belátása szerint 100 mg/m²-ig emelhető.

Az elsődleges vizsgálati végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet egy független felülvizsgálati intézmény (IRF) értékelt, és a randomizáció és a betegség progressziója vagy (bármilyen okból) bekövetkezett halálozás közötti intervallumként határozták meg, ahol a halál az utolsó betegségtől számított 18 héten belül következett be. értékelés. A másodlagos végpontok a teljes túlélés (OS), a (vizsgáló által minősített) PFS, az objektív válaszarány (ORR), a válasz időtartama és a progresszióig eltelt idő (TTP) voltak.

A demográfiai jellemzők egyenletesen kiegyensúlyozottak voltak (átlagéletkor 54 év volt, a legtöbb [59%] kaukázusi volt, kettő kivételével valamennyi nő). Mindegyik kezelési csoportban a betegek körülbelül fele hormon (ösztrogén vagy progeszteron) receptor-pozitív betegségben szenvedett, és korábban adjuváns vagy neoadjuváns kezelésben részesült (184 beteg [45,8%] a pertuzumab csoportban, míg 192 beteg [47,3%] a placebocsoportban). . A legtöbben (37,3%, illetve 40,4%) korábban antraciklineket, és körülbelül 10%-uk kapott korábban trastuzumabot (11,7% és 10,1%). Mindkét csoportban a betegek összesen 43%-a részesült korábban sugárkezelésben. Az átlagos kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 64,8% volt a pertuzumab-csoportban és 65,6% a placebo-csoportban (medián 65,0%, 50-88% a két csoportban).

A CLEOPATRA vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az IRF-besorolt ​​PFS-ben a pertuzumab-csoportban a placebóhoz képest (kockázati arány [HR]=0,62; 95% CI=0,51; 0,75, p<0,0001) és a medián PFS 6,1 hónapos növekedése. A medián PFS 18,5 hónap volt a pertuzumab-csoportban, szemben a placebo-csoportban 12,4 hónappal. Ezenkívül a CLEOPATRA statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a teljes túlélésben a pertuzumab-csoportban a placebóhoz képest (kockázati arány [HR]=0,68; 95% CI=0,56; 0,84, p<0,0002) és a medián OS 15,7 hónapos növekedése. A medián OS 56,5 hónap volt a pertuzumab-csoportban, szemben a 40,8 hónap a placebo-csoportban.

Annak ellenére, hogy a pertuzumab plusz trastuzumab plusz docetaxel kombinációs terápia egyértelmű előnye van a trastuzumab és docetaxel kombinációs kezeléséhez képest, a CLEOPATRA vizsgálat populációi kissé eltérhetnek egy olyan betegpopulációtól, amelyben pertuzumab, trastuzumab plusz docetaxel vagy trastuzumab. plusz docetaxelt alkalmaznak a rutin klinikai gyakorlatban.

Ennek a nem-beavatkozásos megközelítésnek az a célja, hogy megerősítse a III. fázisú CLEOPATRA-vizsgálat klinikailag releváns eredményeit előrehaladott HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél a rutin gyakorlatban. E célból dokumentálni kell a hatásosságra, biztonságosságra, tolerálhatóságra és életminőségre vonatkozó adatokat.