Pertuzumab w leczeniu pierwszego rzutu chorych na HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami (PerFECT)

Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem u kobiet na całym świecie z szacunkową liczbą 1,4 miliona nowych rozpoznań w 2008 roku i 1,6 miliona przypadków szacowanych na rok 2015. W 2008 roku rak piersi był odpowiedzialny za około 23% wszystkich nowych rozpoznań raka u kobiet. Jest to również najczęstsza przyczyna zgonów z powodu raka u kobiet na całym świecie: w 2008 roku około 458 500 kobiet zmarło z powodu raka piersi, a kolejne 538 500 przewiduje się na rok 2015.

W krajach rozwiniętych większość raków piersi (u 94%-95% pacjentek w UE i USA) diagnozuje się, gdy guz jest ograniczony do piersi – z zajęciem lokoregionalnych węzłów chłonnych lub bez. Na tym wczesnym etapie raka piersi (EBC) choroba jest zwykle operacyjna i można ją leczyć. Rak piersi z przerzutami (MBC) występuje rzadziej i występuje w 5%-6% nowo zdiagnozowanych przypadków. Pomimo postępu w leczeniu EBC u około 30% kobiet dochodzi do wznowy miejscowej lub przerzutów. W USA i Europie chorzy na MBC przeżywają średnio 24 miesiące, a przeżywalność 5-letnia wynosi 18%-23%.

Od 18% do 20% przypadków raka piersi wykazuje amplifikację HER2 i/lub nadekspresję receptora HER2. Tacy pacjenci mają złe rokowanie w przypadku leczenia konwencjonalnego. Receptor HER2 jest białkiem należącym do rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Rodzina HER składa się z czterech strukturalnie podobnych receptorów - HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 - i reguluje procesy komórkowe, takie jak różnicowanie, inwazja, proliferacja, neoangiogeneza, przeżycie i potencjał przerzutowy. W raku piersi HER2-pozytywność wiąże się z bardziej agresywnymi nowotworami, wyższym odsetkiem nawrotów, gorszą i krótszą odpowiedzią na leczenie oraz zwiększoną śmiertelnością.

Opcje leczenia systemowego w MBC obejmują chemioterapię wraz z leczeniem hormonalnym i celowanym. Właściwości guza i czynniki specyficzne dla pacjenta determinują wybór leczenia.

W HER2-dodatnim MBC trastuzumab przez wiele lat był referencyjnym leczeniem pierwszego rzutu. Nieleczeni wcześniej pacjenci z HER2-dodatnim MBC leczeni chemioterapią trastuzumabem i taksanem wykazywali istotnie dłuższą medianę czasu do progresji (TTP), wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oraz dłuższą medianę odpowiedzi i medianę przeżycia niż pacjenci leczeni samą chemioterapią. Chociaż trastuzumab okazał się skuteczny w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu chorych na HER2-dodatniego MBC, u około 50% chorych dochodzi do progresji choroby w ciągu roku od rozpoczęcia leczenia. Średni czas przeżycia u pacjentów HER2-dodatnich w kluczowych badaniach trastuzumabu w skojarzeniu z taksanem wyniósł 24,8 i 31,2 miesiąca.

Dlatego istnieje duże zapotrzebowanie medyczne na nowe terapie ukierunkowane na HER2, aby poprawić wyniki przeżycia u pacjentów z HER2-dodatnim MBC.

Istotnym etapem aktywacji dalszych szlaków sygnałowych jest homo lub heterodimeryzacja receptora HER2 z innym członkiem rodziny HER. Hamowanie dimeryzacji HER2 hamuje dalsze szlaki sygnałowe, które pośredniczą w proliferacji i przeżyciu komórek nowotworowych. Pertuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, jest pierwszym inhibitorem dimeryzacji HER2 (HDI). Wiąże się specyficznie z zewnątrzkomórkową domeną dimeryzacyjną receptora HER2, hamując w ten sposób zależną od liganda heterodimeryzację receptora z innymi członkami rodziny HER. Pertuzumab faktycznie hamuje wewnątrzkomórkową transdukcję sygnału aktywowaną ligandem w dwóch głównych szlakach sygnałowych - szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) i szlaku kinazy 3-fosfoinozytydu (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może zatrzymać wzrost komórek i spowodować apoptozę. Pertuzumab pośredniczy również w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). Pertuzumab i trastuzumab wiążą się z różnymi epitopami na receptorze HER2. Ich mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają, zapewniając pełniejszą blokadę szlaków sygnałowych zależnych od HER2.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy III CLEOPATRA porównywano pertuzumab z trastuzumabem i docetakselem z placebo z trastuzumabem i docetakselem u 808 pacjentów z HER2-dodatnim przerzutowym, miejscowo nawrotowym lub nieoperacyjnym rakiem piersi. Pacjenci mogli otrzymać jedną terapię hormonalną z powodu raka piersi z przerzutami przed randomizacją. Pacjenci mogli otrzymywać chemioterapię adjuwantową lub neoadiuwantową z trastuzumabem lub bez trastuzumabu przed randomizacją, z przerwą co najmniej 12 miesięcy między zakończeniem leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego a rozpoznaniem raka piersi z przerzutami. Randomizowani pacjenci zostali podzieleni na straty według wcześniejszego statusu leczenia (z lub bez uprzedniej terapii adiuwantowej/neoadiuwantowej) oraz położenia geograficznego (Europa, Ameryka Północna, Ameryka Południowa i Azja). Pertuzumab podawano dożylnie w dawce początkowej 840 mg, a następnie w dawce 420 mg co 3 tygodnie. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce początkowej 8 mg/kg, a następnie w dawce 6 mg/kg co 3 tygodnie. Pacjenci byli leczeni pertuzumabem z trastuzumabem do czasu progresji choroby, cofnięcia zgody na udział lub wystąpienia niekontrolowanej toksyczności. Docetaksel podawano we wlewie dożylnym w dawce początkowej 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez co najmniej 6 cykli. Jeśli dawka początkowa była dobrze tolerowana, według uznania badacza dawkę docetakselu można zwiększyć do 100 mg/m2 pc.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniany przez niezależną placówkę oceniającą (IRF) i definiowany jako odstęp między randomizacją a progresją choroby lub zgonem (z dowolnej przyczyny), gdy zgon nastąpił w ciągu 18 tygodni od ostatniej choroby ocena. Drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie całkowite (OS), PFS (w ocenie badacza), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi i czas do progresji (TTP).

Cechy demograficzne były równomiernie zrównoważone (średnia wieku wynosiła 54 lata, większość [59%] była rasy kaukaskiej, a wszyscy z wyjątkiem dwóch to kobiety). W każdej leczonej grupie około połowa pacjentów miała chorobę z obecnością receptorów hormonalnych (estrogenu lub progesteronu) i otrzymywała wcześniej terapię adjuwantową lub neoadiuwantową (184 pacjentek [45,8%] w grupie pertuzumabu w porównaniu z 192 pacjentkami [47,3%] w grupie placebo) . Większość (odpowiednio 37,3% i 40,4%) otrzymywała wcześniej antracykliny, a około 10% otrzymywało wcześniej trastuzumab (11,7% i 10,1%). Łącznie 43% pacjentów z obu grup otrzymało wcześniej radioterapię. Średnia wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosiła 64,8% w grupie pertuzumabu i 65,6% w grupie placebo (mediana 65,0%, zakres 50%-88% w obu grupach).

Badanie CLEOPATRA wykazało statystycznie istotną poprawę PFS ocenianego przez IRF w grupie pertuzumabu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka [HR]=0,62; 95% CI=0,51; 0,75, p<0,0001) i wzrost mediany PFS o 6,1 miesiąca. Mediana PFS wyniosła 18,5 miesiąca w grupie pertuzumabu w porównaniu z 12,4 miesiąca w grupie placebo. Ponadto CLEOPATRA wykazała statystycznie istotną poprawę przeżycia całkowitego w grupie pertuzumabu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka [HR]=0,68; 95% CI=0,56; 0,84, p<0,0002) i wydłużenie mediany OS o 15,7 miesiąca. Mediana OS wyniosła 56,5 miesiąca w grupie pertuzumabu w porównaniu z 40,8 miesiąca w grupie placebo.

Pomimo wyraźnych korzyści terapii skojarzonej pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem w porównaniu z terapią skojarzoną trastuzumabem i docetakselem, badane populacje w badaniu CLEOPATRA mogą nieznacznie różnić się od populacji pacjentów, w których pertuzumab, trastuzumab i docetaksel lub trastuzumab plus docetaksel są stosowane w rutynowej praktyce klinicznej.

To nieinterwencyjne podejście ma na celu potwierdzenie klinicznie istotnych wyników wykazanych w badaniu III fazy CLEOPATRA u pacjentów z zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi w rutynowej praktyce. W tym celu zostaną udokumentowane dane dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji i jakości życia.