Pertuzumab als eerstelijnsbehandeling van HER2-positieve gemetastaseerde borstkankerpatiënten (PerFECT)

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen met naar schatting 1,4 miljoen nieuwe diagnoses in 2008 en naar schatting 1,6 miljoen gevallen in 2015. In 2008 was borstkanker verantwoordelijk voor ongeveer 23% van alle nieuwe kankerdiagnoses bij vrouwen. Het is ook de meest voorkomende oorzaak van sterfgevallen door kanker bij vrouwen wereldwijd: in 2008 stierven ongeveer 458.500 vrouwen aan borstkanker, met nog eens 538.500 naar verwachting voor 2015.

In ontwikkelde landen worden de meeste borstkankers (bij 94%-95% van de patiënten in de EU en de VS) gediagnosticeerd terwijl de tumor beperkt is tot de borst - met of zonder aantasting van de locoregionale lymfeklieren. In dit vroege stadium van borstkanker (EBC) is de ziekte normaal opereerbaar en kan deze curatief worden behandeld. Gemetastaseerde borstkanker (MBC) komt minder vaak voor en komt voor bij 5% -6% van de nieuw gediagnosticeerde gevallen. Ondanks de vooruitgang in de behandeling van EBC ontwikkelt ongeveer 30% van de vrouwen een lokaal recidief of metastasen. In de VS en Europa overleven patiënten met MBC gemiddeld 24 maanden en hebben ze een 5-jaars overlevingspercentage van 18%-23%.

Tussen 18% en 20% van de borstkankers vertonen HER2-amplificatie en/of overexpressie van de HER2-receptor. Dergelijke patiënten hebben een slechte prognose bij conventionele behandeling. De HER2-receptor is een eiwit dat behoort tot de familie van de epidermale groeifactorreceptoren (EGFR). De HER-familie bestaat uit vier structureel vergelijkbare receptoren - HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 - en reguleert celprocessen zoals differentiatie, invasie, proliferatie, neoangiogenese, overleving en metastatisch potentieel. Bij borstkanker wordt HER2-positiviteit geassocieerd met agressievere tumoren, hogere terugvalpercentages, lagere en kortere behandelingsrespons en verhoogde mortaliteit.

Systemische behandelingsopties bij MBC omvatten chemotherapie samen met hormonale en gerichte benaderingen. Tumoreigenschappen en patiëntspecifieke factoren bepalen de keuze voor een behandeling.

Bij HER2-positieve MBC was trastuzumab jarenlang de referentie eerstelijnsbehandeling. Therapie-naïeve HER2-positieve patiënten met MBC die werden behandeld met chemotherapie met trastuzumab en taxaan vertoonden een significant langere mediane tijd tot progressie (TTP), hogere objectieve responspercentages (ORR) en een langere mediane respons en mediane overleving dan patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld. Hoewel trastuzumab effectief is gebleken in combinatie met chemotherapie bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met HER2-positieve MBC, vertoont ongeveer 50% van de patiënten ziekteprogressie binnen een jaar na aanvang van de behandeling. De gemiddelde overleving bij HER2-positieve patiënten in de hoofdonderzoeken van trastuzumab in combinatie met een taxaan was 24,8 en 31,2 maanden.

Daarom is er grote medische behoefte aan nieuwe op HER2 gerichte therapieën om de overlevingsresultaten van patiënten met HER2-positieve MBC te verbeteren.

Een essentiële stap bij het activeren van stroomafwaartse signaalroutes is homo- of heterodimerisatie van de HER2-receptor met het andere lid van de HER-familie. Remming van HER2-dimerisatie remt de stroomafwaartse signaalroutes die de proliferatie en overleving van kankercellen mediëren. Pertuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, is de eerste HER2-dimerisatieremmer (HDI). Het bindt specifiek aan het extracellulaire dimerisatiedomein van de HER2-receptor, waardoor ligandafhankelijke heterodimerisatie van de receptor met andere HER-familieleden wordt geremd. Pertuzumab remt in feite ligand-geactiveerde intracellulaire signaaltransductie in twee belangrijke signaalroutes - de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-route en de fosfoinositide-3-kinase (PI3K)-route. Remming van deze signaalroutes kan de celgroei stoppen en apoptose veroorzaken. Pertuzumab medieert ook antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Pertuzumab en trastuzumab binden aan verschillende epitopen op de HER2-receptor. Hun werkingsmechanismen vullen elkaar aan om te zorgen voor een uitgebreidere blokkade van HER2-afhankelijke signaalroutes.

De fase III, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde klinische CLEOPATRA-studie vergeleek pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel versus placebo plus trastuzumab plus docetaxel bij 808 patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde, lokaal recidiverende of inoperabele borstkanker. Patiënten hebben vóór randomisatie mogelijk één hormonale behandeling voor gemetastaseerde borstkanker gekregen. Patiënten kunnen vóór randomisatie adjuvante of neoadjuvante chemotherapie met of zonder trastuzumab hebben gekregen, met een interval van ten minste 12 maanden tussen voltooiing van de adjuvante of neoadjuvante therapie en de diagnose van gemetastaseerde borstkanker. Gerandomiseerde patiënten werden gestratificeerd naar eerdere behandelingsstatus (met of zonder eerdere adjuvante/neoadjuvante therapie) en geografische locatie (Europa, Noord-Amerika, Zuid-Amerika en Azië). Pertuzumab werd intraveneus toegediend in een startdosis van 840 mg, gevolgd door een dosis van 420 mg elke 3 weken. Trastuzumab werd intraveneus toegediend in een startdosis van 8 mg/kg, gevolgd door een dosis van 6 mg/kg elke 3 weken. Patiënten werden behandeld met pertuzumab plus trastuzumab tot ziekteprogressie, intrekking van toestemming voor deelname of de ontwikkeling van oncontroleerbare toxiciteit. Docetaxel werd gegeven als een intraveneus infuus met een startdosis van 75 mg/m² elke 3 weken gedurende ten minste 6 cycli. Als de startdosis goed werd verdragen, kon de dosis docetaxel worden verhoogd tot 100 mg/m² naar goeddunken van de onderzoeker.

Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), beoordeeld door een onafhankelijk beoordelingsinstituut (IRF) en gedefinieerd als het interval tussen randomisatie en ziekteprogressie of overlijden (door welke oorzaak dan ook), waarbij overlijden binnen 18 weken na de laatste ziekte optrad. onderzoek. De secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), (door de onderzoeker beoordeelde) PFS, objectief responspercentage (ORR), responsduur en tijd tot progressie (TTP).

Demografische kenmerken waren evenwichtig (gemiddelde leeftijd was 54 jaar, de meesten [59%] waren blank en op twee na waren ze allemaal vrouw). In elke behandelingsgroep had ongeveer de helft van de patiënten een hormoon- (oestrogeen- of progesteron-)receptor-positieve ziekte en hadden ze eerder adjuvante of neoadjuvante therapie gekregen (184 patiënten [45,8%] in de pertuzumab-groep versus 192 patiënten [47,3%] in de placebogroep) . De meesten (respectievelijk 37,3% en 40,4%) hadden eerder anthracyclines gekregen en ongeveer 10% had eerder trastuzumab gekregen (11,7% en 10,1%). In totaal had 43% van de patiënten uit beide groepen eerder radiotherapie ondergaan. De gemiddelde uitgangswaarde van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) was 64,8% in de pertuzumab-groep en 65,6% in de placebogroep (mediaan 65,0%, bereik 50%-88% in de twee groepen).

De CLEOPATRA-studie toonde een statistisch significante verbetering van IRF-geclassificeerde PFS in de pertuzumab-groep versus placebo (hazard ratio [HR]=0,62; 95% BI=0,51; 0,75, p<0,0001) en een toename in mediane PFS van 6,1 maanden. De mediane PFS was 18,5 maanden in de pertuzumab-groep versus 12,4 maanden in de placebogroep. Bovendien vertoonde CLEOPATRA een statistisch significante verbetering van de algehele overleving in de pertuzumab-groep versus placebo (hazard ratio [HR]=0,68; 95% BI=0,56; 0,84, p<0,0002) en een toename van de mediane OS van 15,7 maanden. De mediane OS was 56,5 maanden in de pertuzumab-groep versus 40,8 maanden in de placebogroep.

Ondanks het duidelijke voordeel van een combinatietherapie van pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel in vergelijking met een combinatietherapie van trastuzumab en docetaxel, kunnen de onderzoekspopulaties van de CLEOPATRA-studie enigszins verschillen van een patiëntenpopulatie waarin pertuzumab, plus trastuzumab plus docetaxel of trastuzumab plus docetaxel worden toegepast in de dagelijkse klinische praktijk.

Deze niet-interventionele aanpak heeft tot doel de klinisch relevante resultaten die zijn aangetoond in de fase III CLEOPATRA-studie bij patiënten met gevorderde HER2-positieve borstkanker in de dagelijkse praktijk te bevestigen. Hiervoor zullen gegevens over werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en kwaliteit van leven worden gedocumenteerd.