Pertuzumab i førstelinjebehandling af HER2-positive metastaserende brystkræftpatienter (PerFECT)

Brystkræft er den hyppigste kræftsygdom hos kvinder på verdensplan med anslået 1,4 millioner nye diagnoser i 2008 og 1,6 millioner tilfælde anslået for 2015. I 2008 var brystkræft ansvarlig for cirka 23 % af alle nye kræftdiagnoser hos kvinder. Det er også den hyppigste årsag til kræftdødsfald hos kvinder på verdensplan: I 2008 døde omkring 458.500 kvinder af brystkræft, med yderligere 538.500 forventet for 2015.

I udviklede lande diagnosticeres de fleste brystkræftformer (i 94%-95% af patienterne i EU og USA), mens tumoren er begrænset til brystet - med eller uden lokal lymfeknudepåvirkning. På dette tidlige brystkræftstadie (EBC) er sygdommen normalt operabel og kan behandles kurativt. Metastatisk brystkræft (MBC) er mindre almindelig og forekommer i 5%-6% af nydiagnosticerede tilfælde. På trods af fremskridt i behandlingen af ​​EBC udvikler cirka 30 % af kvinderne lokalt tilbagefald eller metastaser. I USA og Europa overlever patienter med MBC i gennemsnitligt 24 måneder og har en 5 års overlevelsesrate på 18%-23%.

Mellem 18 % og 20 % af brystkræfttilfældene viser HER2-amplifikation og/eller HER2-receptoroverekspression. Sådanne patienter har en dårlig prognose for konventionel behandling. HER2-receptoren er et protein, der tilhører familien af ​​epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR). HER-familien består af fire strukturelt lignende receptorer - HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 - og regulerer celleprocesser såsom differentiering, invasion, proliferation, neoangiogenese, overlevelse og metastatisk potentiale. Ved brystkræft er HER2 positivitet forbundet med mere aggressive tumorer, højere tilbagefaldsrater, lavere og kortere behandlingsrespons og øget dødelighed.

Systemiske behandlingsmuligheder i MBC omfatter kemoterapi sammen med hormonelle og målrettede tilgange. Tumoregenskaber og patientspecifikke faktorer bestemmer valget af behandling.

Ved HER2-positiv MBC var trastuzumab i mange år reference-førstelinjebehandlingen. Behandlingsnaive HER2-positive patienter med MBC behandlet med trastuzumab og taxane kemoterapi viste signifikant længere median tid til progression (TTP), højere objektiv responsrate (ORR) og længere median respons og median overlevelse end patienter behandlet med kemoterapi alene. Selvom trastuzumab har vist sig effektivt i kombination med kemoterapi i førstelinjebehandlingen af ​​patienter med HER2-positiv MBC, oplever ca. 50 % af patienterne sygdomsprogression inden for et år efter behandlingsstart. Gennemsnitlig overlevelse hos HER2-positive patienter i de pivotale undersøgelser af trastuzumab i kombination med en taxan var 24,8 og 31,2 måneder.

Derfor er der et stort medicinsk behov for nye HER2-målrettede behandlinger for at forbedre overlevelsesresultater hos patienter med HER2-positiv MBC.

Et væsentligt trin i aktivering af nedstrøms signalveje er homo- eller heterodimerisering af HER2-receptoren med det andet medlem af HER-familien. Hæmning af HER2-dimerisering hæmmer de downstream-signalveje, der medierer cancercelleproliferation og overlevelse. Pertuzumab, et humaniseret monoklonalt antistof, er den første HER2-dimeriseringshæmmer (HDI). Det binder specifikt til det ekstracellulære dimeriseringsdomæne af HER2-receptoren og hæmmer derved ligandafhængig heterodimerisering af receptoren med andre HER-familiemedlemmer. Pertuzumab hæmmer faktisk ligandaktiveret intracellulær signaltransduktion i to hovedsignalveje - den mitogenaktiverede proteinkinase- (MAPK)-vej og phosphoinositide-3-kinase- (PI3K)-vejen. Hæmning af disse signalveje kan standse cellevækst og forårsage apoptose. Pertuzumab medierer også antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC). Pertuzumab og trastuzumab binder sig til forskellige epitoper på HER2-receptoren. Deres virkningsmekanismer komplementerer hinanden for at sikre en mere omfattende blokade af HER2-afhængige signalveje.

Fase III, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret klinisk CLEOPATRA-studie sammenlignede pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel vs. placebo plus trastuzumab plus docetaxel hos 808 patienter med HER2-positiv metastatisk, lokalt recidiverende inoperabel brystkræft. Patienter kan have modtaget én hormonbehandling for metastatisk brystkræft før randomisering. Patienter kan have modtaget adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi med eller uden trastuzumab før randomisering, med et interval på mindst 12 måneder mellem afslutning af adjuverende eller neoadjuverende behandling og diagnosticering af metastatisk brystkræft. Randomiserede patienter blev stratificeret efter tidligere behandlingsstatus (med eller uden tidligere adjuverende/neoadjuverende terapi) og geografisk placering (Europa, Nordamerika, Sydamerika og Asien). Pertuzumab blev givet intravenøst ​​med en startdosis på 840 mg efterfulgt af en dosis på 420 mg hver 3. uge. Trastuzumab blev givet intravenøst ​​med en startdosis på 8 mg/kg efterfulgt af en dosis på 6 mg/kg hver 3. uge. Patienterne blev behandlet med pertuzumab plus trastuzumab indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke til deltagelse eller udvikling af ukontrollerbar toksicitet. Docetaxel blev givet som en intravenøs infusion med en startdosis på 75 mg/m² hver 3. uge i mindst 6 cyklusser. Hvis startdosis var veltolereret, kunne dosis af docetaxel øges op til 100 mg/m² efter investigators skøn.

Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS), vurderet af en uafhængig revisionsfacilitet (IRF) og defineret som intervallet mellem randomisering og sygdomsprogression eller død (af enhver årsag), hvor døden indtraf inden for 18 uger efter den sidste sygdom vurdering. De sekundære endepunkter var samlet overlevelse (OS), (investigator-vurderet) PFS, objektiv responsrate (ORR), varighed af respons og tid til progression (TTP).

Demografiske karakteristika var jævnt afbalancerede (gennemsnitsalderen var 54 år, de fleste [59 %) var kaukasiske og alle på nær to var kvinder). I hver behandlingsgruppe havde cirka halvdelen af ​​patienterne hormon- (østrogen eller progesteron) receptor-positiv sygdom og havde modtaget tidligere adjuverende eller neoadjuverende behandling (184 patienter [45,8 %] i pertuzumab-gruppen mod 192 patienter [47,3 %] i placebogruppen) . De fleste (henholdsvis 37,3 % og 40,4 %) havde tidligere fået antracykliner, og ca. 10 % havde tidligere fået trastuzumab (11,7 % og 10,1 %). I alt 43 % af patienterne fra begge grupper havde modtaget forudgående strålebehandling. Den gennemsnitlige baseline venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) var 64,8 % i pertuzumab-gruppen og 65,6 % i placebogruppen (median 65,0 %, interval 50 %-88 % i de to grupper).

CLEOPATRA-studiet viste statistisk signifikant forbedring af IRF-vurderet PFS i pertuzumab-gruppen i forhold til placebo (hazard ratio [HR]=0,62; 95% CI=0,51; 0,75, p<0,0001) og en stigning i median PFS på 6,1 måneder. Median PFS var 18,5 måneder i pertuzumab-gruppen mod 12,4 måneder i placebogruppen. Desuden viste CLEOPATRA statistisk signifikant forbedring af den samlede overlevelse i pertuzumab-gruppen i forhold til placebo (hazard ratio [HR]=0,68; 95% CI=0,56; 0,84, p<0,0002) og en stigning i median OS på 15,7 måneder. Median OS var 56,5 måneder i pertuzumab-gruppen mod 40,8 måneder i placebogruppen.

På trods af den klare fordel ved en kombinationsbehandling af pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel sammenlignet med en kombinationsbehandling af trastuzumab og docetaxel kan studiepopulationerne i CLEOPATRA-studiet være en smule anderledes end en patientpopulation, hvor pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel eller trastuzumab plus docetaxel anvendes i rutinemæssig klinisk praksis.

Denne ikke-interventionelle tilgang har til formål at bekræfte de klinisk relevante resultater vist i fase III CLEOPATRA-studiet hos patienter med fremskreden HER2-positiv brystkræft i rutinemæssig praksis. Data om effektivitet, sikkerhed, tolerabilitet og livskvalitet vil blive dokumenteret til dette formål.