Pertuzumab nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (PerFECT)

Il cancro al seno è il tumore più comune nelle donne in tutto il mondo con una stima di 1,4 milioni di nuove diagnosi nel 2008 e 1,6 milioni di casi stimati per il 2015. Nel 2008 il cancro al seno era responsabile di circa il 23% di tutte le nuove diagnosi di cancro nelle donne. È anche la causa più comune di morte per cancro nelle donne in tutto il mondo: nel 2008 circa 458.500 donne sono morte per cancro al seno, con ulteriori 538.500 previste per il 2015.

Nei paesi sviluppati la maggior parte dei tumori al seno (nel 94%-95% dei pazienti nell'UE e negli USA) viene diagnosticata mentre il tumore è confinato al seno, con o senza coinvolgimento dei linfonodi locoregionali. In questa fase precoce del carcinoma mammario (EBC) la malattia è normalmente operabile e può essere trattata in modo curativo. Il carcinoma mammario metastatico (MBC) è meno comune e si verifica nel 5-6% dei casi di nuova diagnosi. Nonostante i progressi nel trattamento dell'EBC, circa il 30% delle donne sviluppa una recidiva locale o metastasi. Negli Stati Uniti e in Europa i pazienti con MBC sopravvivono in media 24 mesi e hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 18%-23%.

Tra il 18% e il 20% dei tumori al seno mostra amplificazione di HER2 e/o sovraespressione del recettore HER2. Tali pazienti hanno una prognosi infausta con il trattamento convenzionale. Il recettore HER2 è una proteina appartenente alla famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR). La famiglia HER è costituita da quattro recettori strutturalmente simili - HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 - e regola i processi cellulari quali differenziazione, invasione, proliferazione, neoangiogenesi, sopravvivenza e potenziale metastatico. Nel carcinoma mammario la positività HER2 è associata a tumori più aggressivi, tassi di recidiva più elevati, risposta al trattamento più bassa e più breve e aumento della mortalità.

Le opzioni di trattamento sistemico nel MBC includono la chemioterapia insieme ad approcci ormonali e mirati. Le proprietà del tumore e i fattori specifici del paziente determinano la scelta del trattamento.

Nel MBC HER2-positivo trastuzumab è stato per molti anni il trattamento di prima linea di riferimento. Pazienti HER2-positivi naive al trattamento con MBC trattati con chemioterapia con trastuzumab e taxani hanno mostrato un tempo mediano alla progressione (TTP) significativamente più lungo, tassi di risposta obiettiva (ORR) più elevati e una risposta mediana e una sopravvivenza mediana più lunghe rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. Sebbene il trastuzumab si sia dimostrato efficace in combinazione con la chemioterapia nel trattamento di prima linea delle pazienti con MBC HER2-positivo, circa il 50% delle pazienti presenta progressione della malattia entro un anno dall'inizio del trattamento. La sopravvivenza media nelle pazienti HER2-positive negli studi cardine di trastuzumab in combinazione con un taxano è stata di 24,8 e 31,2 mesi.

Pertanto, vi è un'elevata necessità medica di nuove terapie mirate all'HER2 per migliorare i risultati di sopravvivenza nei pazienti con MBC HER2-positivo.

Un passaggio essenziale nell'attivazione delle vie di segnalazione a valle è l'omo o eterodimerizzazione del recettore HER2 con l'altro membro della famiglia HER. L'inibizione della dimerizzazione di HER2 inibisce le vie di segnalazione a valle che mediano la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Pertuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato, è il primo inibitore della dimerizzazione di HER2 (HDI). Si lega specificamente al dominio di dimerizzazione extracellulare del recettore HER2, inibendo così l'eterodimerizzazione ligando-dipendente del recettore con altri membri della famiglia HER. Il pertuzumab inibisce effettivamente la trasduzione del segnale intracellulare attivata dal ligando in due principali vie di segnalazione: la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) e la via della fosfoinositide-3-chinasi (PI3K). L'inibizione di queste vie di segnalazione può arrestare la crescita cellulare e causare l'apoptosi. Pertuzumab media anche la citotossicità cellulo-mediata dipendente da anticorpi (ADCC). Pertuzumab e trastuzumab si legano a diversi epitopi sul recettore HER2. I loro meccanismi d'azione si completano a vicenda per garantire un blocco più completo delle vie di segnalazione dipendenti da HER2.

Lo studio clinico CLEOPATRA di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha confrontato pertuzumab più trastuzumab più docetaxel vs placebo più trastuzumab più docetaxel in 808 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, localmente ricorrente o inoperabile. I pazienti possono aver ricevuto un trattamento ormonale per carcinoma mammario metastatico prima della randomizzazione. I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con o senza trastuzumab prima della randomizzazione, con un intervallo di almeno 12 mesi tra il completamento della terapia adiuvante o neoadiuvante e la diagnosi di carcinoma mammario metastatico. I pazienti randomizzati sono stati stratificati in base al precedente stato di trattamento (con o senza precedente terapia adiuvante/neoadiuvante) e alla posizione geografica (Europa, Nord America, Sud America e Asia). Pertuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose iniziale di 840 mg seguita da una dose di 420 mg ogni 3 settimane. Trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose iniziale di 8 mg/kg seguita da una dose di 6 mg/kg ogni 3 settimane. I pazienti sono stati trattati con pertuzumab più trastuzumab fino alla progressione della malattia, alla revoca del consenso alla partecipazione o allo sviluppo di tossicità incontrollabile. Il docetaxel è stato somministrato per infusione endovenosa a una dose iniziale di 75 mg/m² ogni 3 settimane per almeno 6 cicli. Se la dose iniziale era ben tollerata, la dose di docetaxel poteva essere aumentata fino a 100 mg/m2 a discrezione dello sperimentatore.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da una struttura di revisione indipendente (IRF) e definita come l'intervallo tra la randomizzazione e la progressione della malattia o il decesso (per qualsiasi causa), in cui il decesso si è verificato entro 18 settimane dall'ultima malattia valutazione. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la PFS (valutata dallo sperimentatore), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta e il tempo alla progressione (TTP).

Le caratteristiche demografiche erano uniformemente bilanciate (l'età media era di 54 anni, la maggior parte [59%] erano caucasici e tutti tranne due erano donne). In ciascun gruppo di trattamento, circa la metà dei pazienti presentava una malattia positiva per i recettori ormonali (estrogeni o progesterone) e aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante (184 pazienti [45,8%] nel gruppo pertuzumab vs 192 pazienti [47,3%] nel gruppo placebo) . La maggior parte (37,3% e 40,4%, rispettivamente) aveva precedentemente ricevuto antracicline e circa il 10% aveva precedentemente ricevuto trastuzumab (11,7% e 10,1%). Un totale del 43% dei pazienti di entrambi i gruppi aveva ricevuto una precedente radioterapia. La frazione media di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale era del 64,8% nel gruppo pertuzumab e del 65,6% nel gruppo placebo (mediana 65,0%, intervallo 50%-88% nei due gruppi).

Lo studio CLEOPATRA ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS classificata dall'IRF nel gruppo pertuzumab rispetto al placebo (rapporto di rischio [HR]=0,62; IC 95%=0,51; 0,75, p<0,0001) e un aumento della PFS mediana di 6,1 mesi. La PFS mediana è stata di 18,5 mesi nel gruppo pertuzumab rispetto a 12,4 mesi nel gruppo placebo. Inoltre, CLEOPATRA ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale nel gruppo pertuzumab rispetto al placebo (hazard ratio [HR]=0,68; IC 95%=0,56; 0,84, p<0,0002) e un aumento della OS mediana di 15,7 mesi. L'OS mediana è stata di 56,5 mesi nel gruppo pertuzumab rispetto a 40,8 mesi nel gruppo placebo.

Nonostante il chiaro vantaggio di una terapia di combinazione di pertuzumab più trastuzumab più docetaxel rispetto a una terapia di combinazione di trastuzumab e docetaxel, le popolazioni di studio dello studio CLEOPATRA potrebbero essere leggermente diverse da una popolazione di pazienti, in cui pertuzumab, più trastuzumab più docetaxel o trastuzumab plus docetaxel sono applicati nella pratica clinica di routine.

Questo approccio non interventistico mira a confermare i risultati clinicamente rilevanti mostrati nello studio di fase III CLEOPATRA in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato nella pratica di routine. I dati sull'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la qualità della vita saranno documentati a questo scopo.