Strålbehandling plus temozolomid och Pembrolizumab med och utan HSPPC-96 vid nydiagnostiserat glioblastom (GBM)

• INKLUSIONSKRITERIER:

Före operationen (steg 1) Inkludering:

• MRT-fynd överensstämmer med en misstänkt GBM eller en histologiskt bekräftad nydiagnostiserad GBM som inte har behandlats och som skulle gynnas av ytterligare kirurgisk resektion. Eftersom vaccin måste genereras från patientens tumör, kommer patienter att behöva identifieras innan den definitiva operationen.
• Preliminär bedömning av neurokirurgerna att >80 % av tumören kan resekeras med en förväntan om att >7g vävnad skulle resekeras
• Ålder högre än eller lika med 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Karnofsky prestandastatus större än eller lika med 70 %.
• Tumören måste endast vara supratentoriell.
• Stereotaktisk biopsi kommer inte att tillåtas om det inte finns planer på en andra operation för att ta bort mer än eller lika med 80 % av tumören.
• Ingen tidigare behandling med strålning eller kemoterapi för deras GBM.
• Ingen tidigare behandling med karmustinskivor.

Efter operation (steg 2) Inkludering:

• Patologin måste vara en GBM, MGMT-promotorregion som fastställts vara ometylerad och IDH-vildtyp som är större än eller lika med 80 % resektion av kontrastförstärkt tumör på postoperativ MRT och mer än 7 gram tumörresektering krävs annars är patienten inte kvalificerad.
• Behandlingen måste inledas mer än eller lika med 14 dagar och < 6 veckor efter operationen.
• Kraniotomistället måste vara tillräckligt läkt och fritt från dränering eller cellulit, och den underliggande kranioplastiken måste verka intakt vid tidpunkten för strålningen. Strålning måste påbörjas inom 6 veckor efter operationen.
• Dexametasondosen ska vara mindre än eller lika med 4 mg/dag eller steroidekvivalent innan behandlingen påbörjas. Om högre doser behövs, rådgör med studieordförande.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 7 dagar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett negativt serumgraviditetstest att krävas.

• Patienterna måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion inom 14 dagar före steg 2-registrering, enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L; trombocytantal > 100 (SqrRoot) 10(9)/L; och hemoglobin (Hb) >9,0 g/dL inom 7 dagar före steg 2-registrering. Obs: Användning av transfusion eller annan intervention för att uppnå Hb högre än eller lika med 9,0 g/dL är acceptabelt.
  • Totalt bilirubin < 1,5 (SqrRoot) ULN (förutom hos patienter med diagnosen Gilberts sjukdom)
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) och alkaliskt fosfatas (ALP) < 2,5 (SqrRoot) ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 (SqrRoot) ULN
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR), protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) enligt följande: I avsaknad av terapeutisk avsikt att antikoagulera patienten: INR < 1,5 eller PT < 1,5 (SqrRoot) ULN eller aPTT < 1,5 (SqrRoot) ULN. I närvaro av terapeutisk avsikt att antikoagulera patienten: INR eller PT och aPTT inom terapeutiska gränser (enligt medicinsk standard på institutionen) och patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor före registrering.
• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) och män måste gå med på att använda två adekvata preventivmetoder (ge exempel, t.ex. hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 120 dagar efter avslutad terapi. Om en kvinnlig patient skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Manliga patienter som får ett barn bör meddela den behandlande läkaren.

OBS: En FOCBP är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

1. Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi

2. Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och har därför inte varit naturligt postmenopausal på > 12 månader)

   • Patienter måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan registreringen för studien.
   • Diagnos måste ställas genom kirurgisk excision.
   • Patienter ska inte vara på antibiotika för någon infektion, men postoperativ antibiotika är tillåten om den används profylaktiskt men bör avslutas innan RT påbörjas.

   EXKLUSIONS KRITERIER:

   Uteslutning före operation (steg 1):

   • Känd historia av immunbrist (HIV). Denna medicinska enhet kan förvärras av PD-1-blockad.
   • Tidigare malignitet under de senaste 3 åren, med ett sjukdomsfritt intervall på < 3 år. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi. Patienter som har genomgått en benmärgs- eller stamcellstransplantation för någon malignitet är exkluderade.
   • Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver kroniska systemiska steroider eller immunsuppressiva medel förutom enligt ovan. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom kommer inte att exkluderas från studien.
   • Har en historia av interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller pneumonit.

   • Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens uppfattning. Exempel inkluderar:

     • Hypertoni (definierad som 160/95) som inte kontrolleras med medicin
     • Pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling
     • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
     • Instabil angina pectoris
     • Hjärtarytmi
     • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer eller missbruksstörningar som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
     • Alla andra sjukdomar eller tillstånd som den behandlande utredaren anser skulle störa studiens efterlevnad eller skulle äventyra patientens säkerhet eller studieresultat.
   • Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
   • Effekterna av pembrolizumab och HSPPC-96 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom checkpoint-hämmare och immunoterapeutiska vacciner såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens). ) före studiestart och under studiedeltagandets varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
   • Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar).
   • Om behandling för hepatit B eller hepatit C eller historia av tuberkulos.
   • Patienter som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Pembrolizumab är inte berättigade. Känd överkänslighet mot något hjälpämne av Pembrolizumab.

   Uteslutning efter operation (steg 2):

   • Patienter är inte berättigade om tumören inte är en GBM, MGMT-promotorregion som fastställts vara ometylerad och IDH-vildtyp, eller om < 80 % resektion av kontrastförstärkt tumör på postoperativ MRT eller < 7 gram tumör resekeras.
   • Patienter som får andra undersökningsmedel.
   • Känd historia av immunbrist (HIV). Denna medicinska enhet kan förvärras av PD-1-blockad.
   • Alla former av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen, exklusive steroider. Försök bör göras för att få patienten på lägsta möjliga dos av steroider. Dessa medicinska enheter kan förvärras av PD-1-blockad.
   • Tidigare malignitet under de senaste 3 åren, med ett sjukdomsfritt intervall på < 3 år. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi. Patienter som har genomgått en benmärgs- eller stamcellstransplantation för någon malignitet är exkluderade.
   • Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver kroniska systemiska steroider eller immunsuppressiva medel förutom enligt ovan. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom kommer inte att exkluderas från studien.
   • Har en historia av interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller pneumonit.
   • Har en aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika inom 10 dagar efter operationen.

   • Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens uppfattning. Exempel inkluderar:

     • Hypertoni (definierad som 160/95) som inte kontrolleras med medicin
     • Pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling
     • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
     • Instabil angina pectoris
     • Hjärtarytmi
     • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer eller missbruksstörningar som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
     • Alla andra sjukdomar eller tillstånd som den behandlande utredaren anser skulle störa studiens efterlevnad eller skulle äventyra patientens säkerhet eller studieresultat.
   • Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
   • Effekterna av pembrolizumab och HSPPC-96 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom checkpoint-hämmare och immunoterapeutiska vacciner såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens). ) före studiestart och under studiedeltagandets varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
   • Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar).
   • Om behandling för hepatit B eller hepatit C eller historia av tuberkulos.
   • Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
   • Patienter som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Pembrolizumab är inte berättigade. Känd överkänslighet mot något hjälpämne av Pembrolizumab.