Bestralingstherapie plus temozolomide en pembrolizumab met en zonder HSPPC-96 bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (GBM)

• INSLUITINGSCRITERIA:

Preoperatief (stap 1) Opname:

• MRI-bevindingen die overeenkomen met een vermoedelijke GBM of een histologisch bevestigde nieuw gediagnosticeerde GBM die niet is behandeld en baat zou hebben bij verdere chirurgische resectie. Aangezien het vaccin moet worden gegenereerd op basis van de tumor van de patiënt, moeten de patiënten worden geïdentificeerd voorafgaand aan de definitieve operatie.
• Voorlopige beoordeling door de neurochirurgen dat >80% van de tumor kan worden weggesneden met de verwachting dat >7gm weefsel zou worden weggesneden
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Karnofsky-prestatiestatus groter dan of gelijk aan 70%.
• De tumor mag alleen supratentoriaal zijn.
• Stereotactische biopsie is niet toegestaan, tenzij er plannen zijn voor een tweede operatie om meer dan of gelijk aan 80% van de tumor te verwijderen.
• Geen voorafgaande behandeling met bestraling of chemotherapie voor hun GBM.
• Geen voorafgaande behandeling met carmustinewafels.

Postoperatief (stap 2) Opname:

• Pathologie moet een GBM zijn, MGMT-promotergebied waarvan is vastgesteld dat het niet-gemethyleerd is en IDH wildtype groter dan of gelijk aan 80% resectie van contrastversterkte tumor op postoperatieve MRI en meer dan 7 gram verwijderde tumor zijn vereist, anders komt de patiënt niet in aanmerking.
• De behandeling moet meer dan of gelijk aan 14 dagen en < 6 weken na de operatie worden gestart.
• De plaats van de craniotomie moet voldoende genezen zijn en vrij van drainage of cellulitis, en de onderliggende cranioplastie moet intact lijken op het moment van bestraling. De bestraling moet binnen 6 weken na de operatie beginnen.
• De dosis dexamethason moet lager zijn dan of gelijk zijn aan 4 mg/dag of steroïde-equivalent voordat met de behandeling wordt begonnen. Als er hogere doses nodig zijn, overleg dan met Study Chair.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een negatieve serumzwangerschapstest vereist.

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan stap 2-registratie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 (SqrRoot) 10(9)/L; aantal bloedplaatjes > 100 (SqrRoot) 10(9)/L; en hemoglobine (Hb) >9,0 g/dL binnen 7 dagen voorafgaand aan stap 2 registratie. Opmerking: Het gebruik van een transfusie of andere interventie om een ​​Hb groter dan of gelijk aan 9,0 g/dL te bereiken, is acceptabel.
  • Totaal bilirubine < 1,5 (SqrRoot) ULN (behalve bij patiënten bij wie de ziekte van Gilbert is vastgesteld)
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) en alkalische fosfatase (ALP) < 2,5 (SqrRoot) ULN
  • Serumcreatinine < 1,5 (SqrRoot) ULN
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) als volgt: Bij afwezigheid van therapeutische bedoeling om de patiënt te anticoaguleren: INR < 1,5 of PT < 1,5 (SqrRoot) ULN of aPTT < 1,5 (SqrRoot) ULN. Bij aanwezigheid van therapeutische intentie om de patiënt te antistolling: INR of PT en aPTT binnen therapeutische grenzen (volgens de medische standaard in de instelling) en de patiënt heeft voor registratie minimaal 2 weken een stabiele dosis antistollingsmiddelen gebruikt.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) en mannen moeten overeenkomen om twee adequate anticonceptiemethoden te gebruiken (geef voorbeelden, bijv. hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 120 dagen na voltooiing van de therapie. Als een vrouwelijke patiënt zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannelijke patiënten die een kind verwekken, melden dit aan de behandelend arts.

OPMERKING: Een FOCBP is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

1. Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan

2. Heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden (en is daarom niet van nature postmenopauzaal geweest gedurende > 12 maanden)

   • Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid hebben om voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek een schriftelijke toestemming te ondertekenen.
   • De diagnose moet worden gesteld door chirurgische excisie.
   • Patiënten mogen voor geen enkele infectie antibiotica gebruiken, maar postoperatieve antibiotica zijn toegestaan ​​indien profylactisch gebruikt, maar moeten worden voltooid voordat met RT wordt begonnen.

   UITSLUITINGSCRITERIA:

   Pre-chirurgie (stap 1) Uitsluiting:

   • Bekende geschiedenis van immunodeficiëntie (HIV). Deze medische entiteit kan worden verergerd door PD-1 blokkade.
   • Geschiedenis van een andere maligniteit in de voorgaande 3 jaar, met een ziektevrij interval van < 3 jaar. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. Uitgesloten zijn patiënten die een beenmerg- of stamceltransplantatie hebben ondergaan vanwege een eventuele maligniteit.
   • Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor chronische systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn, behalve zoals hierboven vermeld. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
   • Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of pneumonitis.

   • Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker. Voorbeelden zijn onder meer:

     • Hypertensie (gedefinieerd als 160/95) die niet onder controle is met medicijnen
     • Lopende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
     • Symptomatisch congestief hartfalen
     • Instabiele angina pectoris
     • Hartritmestoornissen
     • Psychiatrische ziekte/sociale situaties of stoornissen door middelenmisbruik die de naleving van de studievereisten zouden beperken
     • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid of de onderzoekseindpunten van de patiënt in gevaar zou brengen.
   • Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
   • De effecten van pembrolizumab en HSPPC-96 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat checkpoint-remmers en immunotherapeutische vaccins, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding ) vóór aanvang van de studie en voor de duur van deelname aan de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
   • eerder is behandeld met een antilichaam tegen PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4)-antilichaam (waaronder ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
   • Over de behandeling van hepatitis B of hepatitis C of een voorgeschiedenis van tuberculose.
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Pembrolizumab komen niet in aanmerking. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van Pembrolizumab.

   Postoperatieve (stap 2) Uitsluiting:

   • Patiënten komen niet in aanmerking als de tumor geen GBM is, geen MGMT-promotergebied waarvan is vastgesteld dat het niet-gemethyleerd is en IDH wildtype, of als < 80% resectie van de contrastversterkte tumor op postoperatieve MRI of < 7 gram tumor is gereseceerd.
   • Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
   • Bekende geschiedenis van immunodeficiëntie (HIV). Deze medische entiteit kan worden verergerd door PD-1 blokkade.
   • Elke vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling, met uitzondering van steroïden. Er moeten pogingen worden gedaan om de patiënt de laagst mogelijke dosis steroïden te geven. Deze medische entiteiten kunnen worden verergerd door PD-1-blokkade.
   • Geschiedenis van een andere maligniteit in de voorgaande 3 jaar, met een ziektevrij interval van < 3 jaar. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. Uitgesloten zijn patiënten die een beenmerg- of stamceltransplantatie hebben ondergaan vanwege een eventuele maligniteit.
   • Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor chronische systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn, behalve zoals hierboven vermeld. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
   • Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of pneumonitis.
   • Heeft een actieve infectie waarvoor systemische antibiotica nodig zijn binnen 10 dagen na de operatie.

   • Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker. Voorbeelden zijn onder meer:

     • Hypertensie (gedefinieerd als 160/95) die niet onder controle is met medicijnen
     • Lopende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
     • Symptomatisch congestief hartfalen
     • Instabiele angina pectoris
     • Hartritmestoornissen
     • Psychiatrische ziekte/sociale situaties of stoornissen door middelenmisbruik die de naleving van de studievereisten zouden beperken
     • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid of de onderzoekseindpunten van de patiënt in gevaar zou brengen.
   • Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
   • De effecten van pembrolizumab en HSPPC-96 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat checkpoint-remmers en immunotherapeutische vaccins, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding ) vóór aanvang van de studie en voor de duur van deelname aan de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
   • Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
   • Over de behandeling van hepatitis B of hepatitis C of een voorgeschiedenis van tuberculose.
   • Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Pembrolizumab komen niet in aanmerking. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van Pembrolizumab.