Atezolizumab med Bevacizumab och kemoterapi vs Bevacizumab och kemoterapi vid tidigt återfall äggstockscancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt diagnostiserad äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer
2. Återfallande sjukdom
3. Patienter med upp till tre tidigare behandlingar. Hos patienter med 1 eller 2 tidigare behandlingslinjer måste det behandlingsfria intervallet efter platina vara mindre än 6 månader; dessutom är patienter med tre tidigare kemoterapilinjer som inte övervägs för platinainnehållande kemoterapi också berättigade
4. Mätbar sjukdom, utvärderbar sjukdom i kombination med GCIG CA-125 kriterier eller histologiskt bevisat återfall/progression
5. Obligatorisk de novo tumörbiopsi (inte äldre än 3 månader) skickas till centrallaboratoriet som formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) prov för bestämning av PDL1-status innan randomisering för stratifiering.
6. Tillgänglighet av ett representativt arkiv FFPE-tumörprov (föredraget från primär diagnos)
7. Patienten har inte utvecklats med den valda/planerade kemoterapin (PLD eller Paklitaxel) i någon tidigare linje
8. Patienter som tidigare behandlats med bevacizumab är berättigade, med undantag för de patienter som har suspenderat bevacizumab i mer än 2 efterföljande cykler eller permanent avbrutit bevacizumab under sin tidigare behandling på grund av toxicitet.
9. Kvinnor i åldern ≥ 18 år vid undertecknandet vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke
10. Undertecknat skriftligt informerat samtycke och förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning

11. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion inom 28 dagar före första administrering av studiebehandling:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10xE^9/L
    • Trombocytantal ≥ 100 x 10xE^9/L
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Aspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (ASAT/SGOT) och alaninaminotransferas/serumglutaminpyruvattransaminas (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN, såvida inte levermetastaser förekommer, vid levermetastaser måste värdena vara ≤ x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN
    • Patient som inte får antikoagulantia som har en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en aktiverad protrombintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt medicinsk standard på plats). Om patienten tar orala antikoagulantia, måste dosen vara stabil i minst två veckor vid tidpunkten för randomisering
    • Urinsticka för proteinuri < 2+. Om urinstickan är ≥ 2+, måste 24-timmarsurin visa ≤ 1 g protein på 24 timmar.
12. Patienterna måste ha ett adekvat kontrollerat blodtryck (BP), med ett systoliskt blodtryck på ≤ 140 mmHg och ett diastoliskt blodtryck på ≤ 90 mmHg för kvalificering. Patienterna måste ha ett blodtryck på ≤ 140/90 mmHg taget i kliniken av en läkare inom 2 veckor innan studien påbörjas.
13. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader
14. ECOG-prestandastatus 0 - 1
15. Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar efter studiebehandling på kvinnor i fertil ålder (WOCBP), bekräftat före behandling dag 1
16. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda en preventivmetod med en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter administrering av den sista dosen av atezolizumab/ placebo och 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab, paklitaxel eller PLD, beroende på vilket som är senare.
17. För länder där detta kommer att gälla: en patient kommer endast att vara berättigad till randomisering i denna studie, om den antingen är ansluten till eller en förmånstagare i en socialförsäkringskategori.
18. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer, som inkluderar ifyllande av patientrapporterade resultatfrågeformulär.

Exklusions kriterier:

1. Icke-epitelial tumörursprung i äggstocken, äggledaren eller bukhinnan (dvs. könscellstumörer)
2. Ovariantumörer med låg malign potential (t. borderline tumörer)
3. Andra maligniteter än äggstockscancer inom 5 år före randomisering, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %) och behandlade med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom i situ av livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer)
4. Mer än tre tidigare systemiska anticancerkurer; underhållsbehandlingar (t.ex. med bevacizumab, olaparib eller niraparib) beräknas inte som separat rad.
5. Tidigare systemisk anticancerbehandling inom 28 dagar före randomisering (förutom bevacizumab: 20 dagar).
6. Före strålbehandling till bäckenet eller buken.
7. Administrering av andra samtidiga kemoterapiläkemedel, annan anticancerterapi eller antineoplastisk hormonbehandling, eller samtidig strålbehandling under försöksperioden (hormonell ersättningsterapi är tillåten).
8. Tidigare behandling med anti-CD137- eller immunkontrollpunktsblockadterapier, anti-PD1- eller anti-PD-L1-terapeutiska antikroppar eller anti-CTLA 4
9. Tidigare randomisering i AGO-OVAR 2.29.
10. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon-alfa (IFN-α) och interleukin-2 (IL-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före cykel 1 , dag 1.

11. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofos-famid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktor [TNF] medel) inom 2 veckor, dag 1, eller 1 dag, eller 1 cykel. förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket.

    Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens är tillåten.

12. Patienter med en anamnes på allergisk reaktion mot IV-kontrast som kräver steroidförbehandling bör genomgå screening och efterföljande tumörbedömningar utförda med magnetisk resonanstomografi (MRT).
13. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab/placebo. Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen. Patienter får inte vaccineras med levande, försvagad influensa
14. Stor operation inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling eller patient som inte har återhämtat sig helt från effekterna av någon större operation. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp inom 7 dagar före dag 1, cykel 1 är tillåten.
15. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.
16. Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV.
17. Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller bevis på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) som upptäckts vid screening CT-skanning av bröstkorgen är tillåten
18. Tidigare cerebro-vaskulär olycka (CVA), transient ischemisk attack (TIA) eller sub-arachnoidblödning (SAH) inom 6 månader före randomisering
19. Anamnes eller bevis på hemorragiska störningar inom 6 månader före randomisering

20. Patienter utesluts om de har en historia eller tecken på trombos enligt följande:

    • Vilken grad 4-trombos som helst
    • Arteriell trombos inom 6 månader före randomisering
    • Grad ≤ 3 venös trombos inom 3 månader före randomisering Patienter med central venös åtkomsttrombos är berättigade.
21. Anamnes eller klinisk misstanke om hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. CT/MRT av hjärnan är obligatorisk (inom 4 veckor före randomisering) vid misstänkta hjärnmetastaser. Spinal MRT är obligatoriskt (inom 4 veckor före randomisering) vid misstänkt ryggmärgskompression

22. Historik med autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till dermatomyosit, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reu-matoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners syndrom, granulomatosis Guil-lain-Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit. Förutom patienter med:

    • en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon
    • kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinkur

    Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
23. Någon tidigare historia av hypertensiv kris (CTCAE grad 4) eller hypertensiv encefalopati.

24. Patienter med nedsatt immunförsvar, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV), patienter med aktiv hepatit B (definierad som att de har ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C.

    Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller återlöst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc]-antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.

25. Ihållande toxicitet (≥ CTCAE grad 2) med undantag för alopeci, orsakad av tidigare cancerbehandling. Neurotoxicitet CTCAE grad 2 är tillåten om patienten är planerad för PLD-behandling.
26. Allvarlig infektion som kräver orala eller IV-antibiotika inom 4 veckor före randomisering, inklusive men inte begränsat till aktiv tuberkulos eller sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
27. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före randomisering) kronisk användning av aspirin > 325 mg/dag.

28. Kliniskt signifikant (t.ex. aktiv) hjärt-kärlsjukdom, inklusive:

    • Hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris inom ≤ 6 månader efter randomisering
    • New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2 kronisk hjärtsvikt (CHF)
    • Dåligt kontrollerad hjärtarytmi trots medicinering (patienter med frekvenskontrollerat förmaksflimmer är berättigade)
    • Perifer kärlsjukdom grad ≥ 3 (t.ex. symtomatisk och störande av aktiviteter i det dagliga livet [ADL] som kräver reparation eller revision)
    • Vilo-EKG med QTc >470 msek eller familjehistoria med långt QT-syndrom
29. För patienter med PLD-behandling: Vänsterkammars ejektionsfraktion definierad av ECHO under den institutionella nedre normalgränsen
30. Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i frånvaro av antikoagulering).
31. Icke-läkande sår, aktivt sår eller benfraktur.
32. Historik av tarmobstruktion (inklusive subocklusiv sjukdom) relaterad till underliggande sjukdom, en historia av bukfistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess, eller tecken på djup infiltration av tarmen genom bäckenundersökning eller datortomografi, eller kliniska symtom av tarmobstruktion.
33. Patienter med tecken på fri luft i buken.
34. Bevis på någon annan sjukdom, metabol dysfunktion, fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller utsätter patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer
35. Känd överkänslighet eller allergi mot läkemedel som innehåller kinesisk hamster (CHO) äggstocksceller eller historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
36. Känd överkänslighetsreaktion eller allergi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till bevacizumab, paklitaxel, pegylerat liposomalt doxorubicin eller deras hjälpämnen som kontraindikerar försökspersonens deltagande.
37. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Detta inkluderar även alla psykiatriska störningar som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
38. Graviditet, amning eller avsikt att bli gravid under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab/placebo samt ammande kvinnor eller avsedda att amma under studien och upp till 6 månader efter behandling med paklitaxel, bevacizumab och pegylerad liposomal doxorubicin (PLD).
39. Endast för Frankrike: Patienter som är frihetsberövade genom rättsliga eller administrativa beslut och patienter som omfattas av en rättsskyddsåtgärd eller inte kan uttrycka sitt samtycke.