Atezolizumab met bevacizumab en chemotherapie versus bevacizumab en chemotherapie bij vroege terugval van eierstokkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch gediagnosticeerde eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker
2. Teruggevallen ziekte
3. Patiënten met maximaal drie eerdere therapieën. Bij patiënten met 1 of 2 eerdere behandelingslijnen moet het behandelingsvrije interval na platina minder dan 6 maanden zijn; daarnaast komen ook patiënten in aanmerking met drie eerdere chemotherapielijnen die niet in aanmerking komen voor platinabevattende chemotherapielijnen
4. Meetbare ziekte, evalueerbare ziekte in combinatie met GCIG CA-125 criteria, of histologisch bewezen terugval/progressie
5. Verplichte de novo tumorbiopsie (niet ouder dan 3 maanden) verzonden naar centraal laboratorium als in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) monster voor bepaling van PDL1-status voorafgaand aan randomisatie voor stratificatie.
6. Beschikbaarheid van een representatief gearchiveerd FFPE-tumormonster (bij voorkeur van primaire diagnose)
7. Patiënt is in geen enkele eerdere lijn gevorderd met de gekozen/geplande chemotherapie (PLD of Paclitaxel).
8. Patiënten die eerder met bevacizumab zijn behandeld, komen in aanmerking, met uitsluiting van die patiënten die bevacizumab gedurende meer dan 2 opeenvolgende cycli hebben opgeschort of die bevacizumab tijdens hun vorige behandeling permanent hebben stopgezet vanwege toxiciteit.
9. Vrouwen van ≥ 18 jaar bij ondertekening op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier
10. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming en het vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker

11. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling:

    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10xE^9/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10xE^9/L
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Aspartaataminotransferase /serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (ASAT/SGOT) en alanineaminotransferase /serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in geval van levermetastasen moeten de waarden ≤ 5 x ULN zijn
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN
    • Patiënt die geen antistollingsmedicatie krijgt en een International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 en een geactiveerde protrombinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN heeft. Het gebruik van een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen blijft (volgens de medische standaard van de locatie). Als de patiënt orale anticoagulantia gebruikt, moet de dosis op het moment van randomisatie gedurende ten minste twee weken stabiel zijn
    • Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Als de urine-peilstok ≥ 2+ is, moet 24-uurs urine ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen.
12. Patiënten moeten een voldoende gecontroleerde bloeddruk (BP) hebben, met een systolische bloeddruk van ≤ 140 mmHg en diastolische bloeddruk van ≤ 90 mmHg om in aanmerking te komen. Patiënten moeten een bloeddruk van ≤ 140/90 mmHg hebben die binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie in de kliniek door een medische professional is gemeten.
13. Geschatte levensverwachting van minimaal 3 maanden
14. ECOG-prestatiestatus 0 - 1
15. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na studiebehandeling bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1
16. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (geen heteroseksuele gemeenschap te hebben) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na toediening van de laatste dosis atezolizumab/ placebo en 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab, paclitaxel of PLD, afhankelijk van wat later is.
17. Voor landen waar dit van toepassing is: een patiënt komt alleen in aanmerking voor randomisatie in deze studie, indien aangesloten bij of begunstigde van een socialezekerheidscategorie.
18. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures, waaronder het invullen van vragenlijsten over door de patiënt gerapporteerde resultaten.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-epitheliale tumoroorsprong van de eierstok, de eileider of het peritoneum (d.w.z. kiemceltumoren)
2. Eierstoktumoren met een laag maligne potentieel (bijv. borderline-tumoren)
3. Andere maligniteiten dan ovariumcarcinoom binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%) en behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker)
4. Meer dan drie eerdere systemische behandelingen tegen kanker; onderhoudstherapieën (bijv. met bevacizumab, olaparib of niraparib) worden niet als aparte regel berekend.
5. Eerdere systemische antikankertherapie binnen 28 dagen vóór randomisatie (behalve bevacizumab: 20 dagen).
6. Voorafgaande radiotherapie aan het bekken of de buik.
7. Toediening van andere gelijktijdige chemotherapiemedicijnen, enige andere antikankertherapie of antineoplastische hormonale therapie, of gelijktijdige radiotherapie tijdens de proefbehandelingsperiode (hormonale substitutietherapie is toegestaan).
8. Voorafgaande behandeling met anti-CD137- of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, anti-PD1- of anti-PD-L1-therapeutische antilichamen of anti-CTLA 4
9. Voorafgaande randomisatie in AGO-OVAR 2.29.
10. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon-alfa (IFN-α) en interleukine-2 (IL-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan cyclus 1 , dag 1.

11. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressiva tijdens de proef.

    Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.

12. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reactie op i.v.-contrastmiddel die een voorbehandeling met steroïden nodig hebben, moeten worden gescreend en vervolgens moeten de tumoren worden beoordeeld met behulp van magnetische resonantie beeldvorming (MRI).
13. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab/placebo. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven. Patiënten mogen geen levende, verzwakte griepvaccinatie krijgen
14. Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling of patiënt die niet volledig is hersteld van de effecten van een grote operatie. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1, cyclus 1 is toegestaan.
15. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie.
16. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV.
17. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) gedetecteerd op screening thorax-CT-scan is toegestaan
18. Eerder Cerebro-Vasculair Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA) of Sub-Arachnoïdale Hemorragie (SAH) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
19. Voorgeschiedenis of bewijs van hemorragische aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie

20. Patiënten worden als volgt uitgesloten als ze een voorgeschiedenis of bewijs van trombose hebben:

    • Elke Graad 4 trombose
    • Arteriële trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
    • Graad ≤ 3 veneuze trombose binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie Patiënten met centraal veneuze toegangstrombose komen in aanmerking.
21. Voorgeschiedenis of klinisch vermoeden van hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. CT/MRI van de hersenen is verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie) bij verdenking op hersenmetastasen. Spinale MRI is verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie) in geval van verdenking op compressie van het ruggenmerg

22. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot dermatomyositis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guil-lain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Behalve patiënten met:

    • een voorgeschiedenis van auto-immune hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon
    • gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime

    Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
23. Elke voorgeschiedenis van hypertensieve crisis (CTCAE graad 4) of hypertensieve encefalopathie.

24. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv), patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als patiënten met een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] bij screening) of hepatitis C.

    Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.

25. Aanhoudende toxiciteiten (≥ CTCAE graad 2) met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere kankerbehandeling. Neurotoxiciteit CTCAE graad 2 is toegestaan ​​als de patiënt een PLD-behandeling krijgt.
26. Ernstige infectie die orale of IV-antibiotica vereist binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose of ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
27. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan randomisatie) chronisch gebruik van aspirine > 325 mg/dag.

28. Klinisch significant (bijv. actieve) hart- en vaatziekten, waaronder:

    • Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen ≤ 6 maanden na randomisatie
    • New York Heart Association (NYHA) ≥ graad 2 congestief hartfalen (CHF)
    • Slecht gecontroleerde hartritmestoornissen ondanks medicatie (patiënten met frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren komen in aanmerking)
    • Perifere vasculaire ziekte graad ≥ 3 (bijv. symptomatisch en interfererend met activiteiten van het dagelijks leven [ADL] die gerepareerd of herzien moeten worden)
    • Rust-ECG met QTc >470 msec of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
29. Voor patiënten met PLD-behandeling: Linkerventrikelejectiefractie gedefinieerd door ECHO onder de institutionele ondergrens van normaal
30. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van antistolling).
31. Niet-genezende wond, actieve zweer of botbreuk.
32. Geschiedenis van darmobstructie (inclusief subocclusieve ziekte) gerelateerd aan onderliggende ziekte, een geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces, of bewijs van diepe infiltratie van de darm door bekkenonderzoek of computertomografie, of klinische symptomen van darmobstructie.
33. Patiënten met bewijs van abdominale vrije lucht.
34. Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft
35. Bekende overgevoeligheid of allergie voor geneesmiddelen die eierstokcellen van de Chinese hamster (CHO) bevatten of een voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
36. Bekende overgevoeligheidsreactie of allergie voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan bevacizumab, paclitaxel, gepegyleerde liposomale doxorubicine of hun hulpstoffen die een contra-indicatie vormen voor deelname van de proefpersoon.
37. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Dit omvat ook elke psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
38. Zwangerschap, borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab/placebo, evenals vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na behandeling met paclitaxel, bevacizumab en gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD).
39. Alleen voor Frankrijk: patiënten die door een rechterlijke of administratieve beslissing van hun vrijheid zijn beroofd en patiënten die onder een wettelijke beschermingsmaatregel vallen of niet in staat zijn hun toestemming te geven.