Undersöker Ghrelins roll för att reglera aptit och energiintag hos patienter efter bariatrisk kirurgi (BARI-INSIGHT) (BARI-INSIGHT)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna i åldern 18 till 64 år inklusive.
2. Minst 1 år sedan primär RYGB eller primär SG.
3. Dålig viktminskning (≤20 % total WL) kan inte tillskrivas en kirurgisk eller psykologisk orsak.
4. Suboptimal näringsstimulerad AG-nivå bedömd med ett screeningmåltidstest. Suboptimalt ghrelinsvar definieras som AG:DAG-förhållande (uttryckt i procent) på >10 % och/eller misslyckande med att undertrycka AG (dvs. <20%) som svar på en vanlig flytande måltid på 500kcal.
5. Viktstabil i minst 3 månader före screening, bestämt av ≤5 % variation i kroppsvikt under denna tid.
6. BMI ≤60 kg/m2
7. Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att använda högeffektiva preventivmetoder, med två metoder att föredra, från det att samtycke undertecknas till 8 veckor efter avslutad behandling (bilaga 2).
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar innan de registreras för provbehandling. OBS: Försökspersoner anses inte vara i fertil ålder om de är kirurgiskt sterila (dvs de har genomgått en hysterektomi, bilateral äggledarligation eller bilateral ooforektomi) eller om de är postmenopausala.
9. Kunna läsa och skriva på engelska.
10. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprotokollet.

Exklusions kriterier:

1. Hade en primär bariatrisk operation annan än gastric bypass och sleeve gastrectomy, eller revisional bariatric operation av någon typ av operation.
2. Deltagande i annan klinisk interventionsprövning när som helst under rekrytering och studiegenomförande.
3. Deltagande i en klinisk prövning inom 30 dagar (definierad som sista dosen av studieläkemedlet) före den första dosen GLWL-01.
4. Eli Lilly and Company eller GLWL Research Inc. anställda, utredare eller platspersonal som är direkt anslutna till denna studie, och deras närmaste familj. Närmaste familj definieras som make, förälder, barn eller syskon, oavsett om det är biologiskt eller juridiskt adopterat.
5. Vikt som överstiger 200 kg (på grund av begränsningar av kroppssammansättningsanalysatorn som används i BARI-OPTIMISE-försöket)
6. Gravida eller ammande mödrar.
7. Känd eller misstänkt överkänslighet mot GLWL-01 450mg 300mg och placebo eller något av hjälpämnena som är involverade i deras formulering.

8. Aktiv diabetes mellitus, typ 1 eller 2

   a) Patienter med fullständig remission av diabetes är dock berättigade. Fullständig remission definieras som återgång till normala mått på glukosmetabolism (HbA1c <6,5 %, fasteglukos <5,6 mmol/l) under minst 1 års varaktighet i frånvaro av aktiv farmakologisk terapi eller pågående procedurer.

9. Historik med kliniskt uppenbar okontrollerad eller obehandlad endokrin sjukdom såsom hypofys-, binjure- eller sköldkörtelsjukdom.

10. Kliniskt signifikant kardiovaskulär abnormitet:

    1. Instabil hypertoni, kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, levercirros.
    2. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg).
    3. Känd hjärtarytmi, inklusive om asymtomatisk eller tidigare arytmi i anamnesen.
    4. Puls ≥ 100 slag/minut vid screening på två separata mätningar.
    5. Historik med stroke, instabil angina, akut kranskärlssyndrom, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass III-IV under de föregående 12 månaderna.
    6. Har en avvikelse i 12-avlednings-EKG, inklusive korrigerat QT-intervall med Fredericas korrigering (QTcF) >450 ms för män och >470 ms för kvinnor eller en avvikelse som, enligt utredarens uppfattning, ökar riskerna med att delta i studien. Om QTcF inte uppfyller kriterierna kan EKG upprepas en gång efter 5 minuters vila.
11. Nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär infiltrationshastighet eGFR <60 ml/min 1,73 m2)

12. Historik eller tecken på leversjukdom

    1. Kronisk sjukdom: inklusive men inte begränsat till kronisk alkoholisk leversjukdom, cirros av någon orsak eller kronisk autoimmun hepatit.
    2. Akut sjukdom: nyligen anamnes (inom 3 månader efter screening) av akut viral hepatit
    3. Leverfunktionstestvärden (AST, ALT, GGT, ALP) > 3x den övre normalgränsen

13. Historik av gallsjukdom inklusive primär skleroserande kolangit.

    a) Patienter med en historia av kolecystektomi mer än 6 månader före screening är berättigade till rekrytering.

14. Historik av pankreatit.
15. Bevis på infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B, hepatit C och/eller positiva resultat vid screening för respektive antikroppar mot HIV, hepatit B ytantigen eller hepatit C antikroppar.

16. Bevis på betydande aktiv eller instabil/okontrollerad psykiatrisk sjukdom genom medicinsk historia.

    1. Livstidshistoria av suicidalt beteende eller svår depression bedömd genom direkt ifrågasättande och genomgång av medicinsk historia.
    2. Patienter vars sjukdomstillstånd anses vara stabilt och förväntas förbli stabilt under hela studiens gång, enligt utredarens uppfattning, kan övervägas för inkludering om de inte är på exkluderade mediciner.
17. Användning av viktminskningsmediciner inom 30 dagar efter första dosen av studiemedicin.
18. Samtidig användning av GLP-1-receptoragonist/DPPIV-hämmare/insulin.

19. Kan inte avstå från eller förutse användningen av:

    1. Alla läkemedel som är kända för att vara signifikanta hämmare av cytokrom P450 (CYP)3A-enzymer och/eller P-glykoprotein (P-gp), inklusive regelbunden konsumtion av grapefrukt eller grapefruktjuice i 14 dagar före den första dosen av studiemedicin och under hela studien. Lämpliga källor kommer att konsulteras av huvudutredaren (PI) eller utsedda för att bekräfta bristen på farmakokinetisk (PK) eller farmakodynamisk (PD) interaktion med studiemedicinering. Paracetamol (upp till 2 gram per 24-timmarsperiod) kan tillåtas under studien.
    2. Alla läkemedel som är kända för att vara signifikanta inducerare av CYP3A-enzymer och/eller P-gp, inklusive johannesört, under 28 dagar före den första dosen av studiemedicinering och under hela studien. Lämpliga källor kommer att konsulteras av PI eller utsedda för att bekräfta bristen på PK/PD-interaktion med studiemedicinering.
20. Tar för närvarande simvastatin >10 mg per dag, atorvastatin >20 mg per dag eller lovastatin >20 mg per dag. Doserna av dessa statiner i kombinationsprodukter bör inte överstiga dessa definierade dosnivåer. Patienter med statininducerad myopati/rabdomyolys i anamnesen bör också uteslutas.
21. Regelbunden användare av kända droger och/eller visar positiva fynd vid screening av droger i urinen.
22. Ett genomsnittligt alkoholintag per vecka som överstiger 21 enheter per vecka (män ≤65 år) och 14 enheter per vecka (kvinnor och män >65 år), eller är ovillig att stoppa alkoholkonsumtionen under studiens varaktighet (1 enhet = 360 mL öl; 150 mL vin; 45 mL destillerad sprit).
23. Venös tillgång otillräcklig för att möjliggöra blodprov enligt protokollet.
24. Varje större operation inom 60 dagar före den första dosen eller har planerade elektiva operationer under studien.
25. Olämplig för inkludering i studien enligt utredarens uppfattning.