Onderzoek naar de rol van ghreline bij het reguleren van eetlust en energie-inname bij patiënten na bariatrische chirurgie (BARI-INSIGHT) (BARI-INSIGHT)

Inclusiecriteria:

1. Volwassenen van 18 tot en met 64 jaar.
2. Minimaal 1 jaar sinds primaire RYGB of primaire SG.
3. Slecht gewichtsverlies (≤20% van het totale lichaam WL) niet te wijten aan een chirurgische of psychologische oorzaak.
4. Suboptimaal door voedingsstoffen gestimuleerd AG-niveau beoordeeld door een screeningmaaltijdtest. Een suboptimale ghrelinerespons wordt gedefinieerd als een AG:DAG-ratio (uitgedrukt als een percentage) van >10% en/of het niet onderdrukken van AG (d.w.z. <20%) als reactie op een standaard vloeibare maaltijd van 500 kcal.
5. Gewichtsstabiel gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening, bepaald door ≤5% variatie in lichaamsgewicht gedurende deze tijd.
6. BMI ≤60 kg/m2
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, waarbij twee methoden de voorkeur hebben, vanaf het moment dat de toestemming is ondertekend tot 8 weken na stopzetting van de behandeling (bijlage 2).
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voordat ze worden geregistreerd voor een proefbehandeling. OPMERKING: Onderwerpen worden beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als ze chirurgisch steriel zijn (d.w.z. ze hebben een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie ondergaan) of ze zijn postmenopauzaal.
9. Engels kunnen lezen en schrijven.
10. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan het onderzoeksprotocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Een primaire bariatrische chirurgische ingreep heeft ondergaan, anders dan een gastric bypass en sleeve gastrectomie, of een herziene bariatrische operatie van welk type operatie dan ook.
2. Deelname aan andere klinische interventiestudies op elk moment tijdens werving en studie-uitvoering.
3. Deelname aan een klinische studie binnen 30 dagen (gedefinieerd als de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel) voorafgaand aan de eerste dosis GLWL-01.
4. Eli Lilly and Company of werknemers van GLWL Research Inc., onderzoekers of locatiepersoneel dat rechtstreeks bij deze studie betrokken is, en hun naaste familie. Directe familie wordt gedefinieerd als een echtgenoot, ouder, kind of broer of zus, hetzij biologisch of wettelijk geadopteerd.
5. Gewicht van meer dan 200 kg (vanwege beperkingen van de lichaamssamenstellingsanalysator die wordt gebruikt in de BARI-OPTIMISE-studie)
6. Zwangere of zogende moeders.
7. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor GLWL-01 450 mg 300 mg en placebo of voor één van de hulpstoffen die betrokken zijn bij hun formulering.

8. Actieve diabetes mellitus, type 1 of 2

   a) Patiënten met volledige remissie van diabetes komen wel in aanmerking. Volledige remissie wordt gedefinieerd als terugkeer naar normale waarden van het glucosemetabolisme (HbA1c <6,5%, nuchtere glucose <5,6 mmol/l) gedurende ten minste 1 jaar zonder actieve farmacologische therapie of lopende procedures.

9. Geschiedenis van klinisch openlijke ongecontroleerde of onbehandelde endocriene ziekte zoals hypofyse-, bijnier- of schildklierziekte.

10. Klinisch significante cardiovasculaire afwijking:

    1. Instabiele hypertensie, klinisch significante ECG-afwijkingen, levercirrose.
    2. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg).
    3. Bekende hartritmestoornissen, ook indien asymptomatisch of in de voorgeschiedenis van aritmie.
    4. Hartslag ≥ 100 slagen/minuut bij screening op twee afzonderlijke metingen.
    5. Geschiedenis van een beroerte, onstabiele angina, acuut coronair syndroom, congestief hartfalen New York Heart Association klasse III-IV in de voorgaande 12 maanden.
    6. Een afwijking hebben in het 12-afleidingen ECG, inclusief gecorrigeerd QT-interval met Frederica's correctie (QTcF) >450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen of een afwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de risico's vergroot die verbonden zijn aan deelname aan de studie. Als QTcF niet aan de criteria voldoet, kunnen ECG's eenmaal worden herhaald na 5 minuten rust.
11. Nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire infiltratiesnelheid eGFR <60 ml/min 1,73 m2)

12. Geschiedenis of bewijs van leverziekte

    1. Chronische ziekte: inclusief maar niet beperkt tot chronische alcoholische leverziekte, cirrose door welke oorzaak dan ook of chronische auto-immuunhepatitis.
    2. Acute ziekte: recente geschiedenis (binnen 3 maanden na screening) van acute virale hepatitis
    3. Leverfunctietestwaarden (AST, ALT, GGT, ALP) > 3x de bovenste normaalgrens

13. Geschiedenis van galaandoeningen, waaronder primaire scleroserende cholangitis.

    a) Patiënten met een voorgeschiedenis van cholecystectomie meer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening komen in aanmerking voor werving.

14. Geschiedenis van pancreatitis.
15. Bewijs van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B, hepatitis C en/of positieve resultaten bij screening op de respectievelijke antilichamen voor HIV, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichamen.

16. Bewijs van significante actieve of onstabiele/ongecontroleerde psychiatrische ziekte door medische geschiedenis.

    1. Levenslange geschiedenis van suïcidaal gedrag of ernstige depressie beoordeeld door directe ondervraging en beoordeling van de medische geschiedenis.
    2. Patiënten van wie de ziektestatus als stabiel wordt beschouwd en die naar verwachting gedurende de hele studie stabiel zal blijven, volgens de mening van de onderzoeker, kunnen in aanmerking komen voor opname als ze geen uitgesloten medicatie gebruiken.
17. Gebruik van medicijnen voor gewichtsverlies binnen 30 dagen na de eerste dosis studiemedicatie.
18. Gelijktijdig gebruik van GLP-1-receptoragonist/DPPIV-remmers/insuline.

19. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

    1. Alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante remmers zijn van cytochroom P450 (CYP)3A-enzymen en/of P-glycoproteïne (P-gp), inclusief regelmatige consumptie van pompelmoes of pompelmoessap gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie en gedurende de hele studie. Geschikte bronnen zullen worden geraadpleegd door de hoofdonderzoeker (PI) of aangewezen persoon om het ontbreken van farmacokinetische (PK) of farmacodynamische (PD) interactie met onderzoeksmedicatie te bevestigen. Paracetamol (maximaal 2 gram per periode van 24 uur) kan tijdens het onderzoek worden toegestaan.
    2. Alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante inductoren zijn van CYP3A-enzymen en/of P-gp, inclusief sint-janskruid, gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie en gedurende de hele studie. Geschikte bronnen zullen worden geraadpleegd door de PI of aangewezen persoon om het ontbreken van PK/PD-interactie met studiemedicatie te bevestigen.
20. Gebruikt momenteel simvastatine >10 mg per dag, atorvastatine >20 mg per dag of lovastatine >20 mg per dag. De doses van deze statines in combinatieproducten mogen deze gedefinieerde dosisniveaus niet overschrijden. Patiënten met een voorgeschiedenis van statine-geïnduceerde myopathie/rabdomyolyse moeten eveneens worden uitgesloten.
21. Regelmatige gebruiker van bekende drugs en/of vertoont positieve bevindingen bij screening op urine.
22. Een gemiddelde wekelijkse alcoholinname van meer dan 21 eenheden per week (mannen ≤65 jaar) en 14 eenheden per week (vrouwen en mannen >65 jaar), of is niet bereid om te stoppen met alcoholgebruik voor de duur van het onderzoek (1 eenheid = 360 ml bier; 150 ml wijn; 45 ml gedistilleerde drank).
23. Veneuze toegang onvoldoende om bloedafname mogelijk te maken volgens het protocol.
24. Elke grote operatie binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosis of geplande electieve operaties tijdens het onderzoek.
25. Naar mening van de onderzoeker niet geschikt voor opname in het onderzoek.