Investigación del papel de la grelina en la regulación del apetito y la ingesta de energía en pacientes después de una cirugía bariátrica (BARI-INSIGHT) (BARI-INSIGHT)

Criterios de inclusión:

1. Adultos de 18 a 64 años inclusive.
2. Mínimo 1 año desde BGYR primario o SG primario.
3. Poca pérdida de peso (≤20 % peso corporal total) no atribuible a una causa quirúrgica o psicológica.
4. Nivel subóptimo de AG estimulado por nutrientes evaluado mediante una prueba de detección de comidas. La respuesta de ghrelina subóptima se define como una relación AG:DAG (expresada como porcentaje) de >10 % y/o falla para suprimir AG (es decir, <20 %) en respuesta a una comida líquida estándar de 500 kcal.
5. Peso estable durante al menos 3 meses antes de la selección, determinado por ≤5 % de variación en el peso corporal durante este tiempo.
6. IMC ≤60 kg/m2
7. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, de preferencia dos métodos, desde el momento en que se firma el consentimiento hasta 8 semanas después de la interrupción del tratamiento (Apéndice 2).
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al registro para el tratamiento de prueba. NOTA: Los sujetos no se consideran en edad fértil si son estériles quirúrgicamente (es decir, se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o son posmenopáusicas.
9. Capaz de leer y escribir en inglés.
10. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tuvo un procedimiento de cirugía bariátrica primaria que no sea bypass gástrico y gastrectomía en manga, o cirugía bariátrica de revisión de cualquier tipo de operación.
2. Participación en otro ensayo de intervención clínica en cualquier momento durante el reclutamiento y la ejecución del estudio.
3. Participación en un ensayo clínico dentro de los 30 días (definidos como la última dosis del fármaco del estudio) antes de la primera dosis de GLWL-01.
4. Los empleados, investigadores o personal del sitio de Eli Lilly and Company o GLWL Research Inc. directamente afiliados a este estudio, y su familia inmediata. La familia inmediata se define como un cónyuge, padre, hijo o hermano, ya sea biológico o adoptado legalmente.
5. Peso superior a 200 kg (debido a las limitaciones del analizador de composición corporal empleado en el ensayo BARI-OPTIMISE)
6. Madres embarazadas o lactantes.
7. Hipersensibilidad conocida o sospechada a GLWL-01 450mg 300mg y placebo o alguno de los excipientes involucrados en su formulación.

8. Diabetes mellitus activa, tipo 1 o 2

   a) Sin embargo, los pacientes con remisión completa de la diabetes son elegibles. La remisión completa se define como el retorno a las medidas normales del metabolismo de la glucosa (HbA1c <6,5%, glucosa en ayunas <5,6 mmol/l) de al menos 1 año de duración en ausencia de terapia farmacológica activa o procedimientos en curso.

9. Antecedentes de enfermedades endocrinas clínicamente manifiestas no controladas o no tratadas, como enfermedades de la glándula pituitaria, suprarrenales o tiroideas.

10. Anomalía cardiovascular clínicamente significativa:

    1. Hipertensión inestable, anomalías ECG clínicamente significativas, cirrosis hepática.
    2. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
    3. Arritmia cardíaca conocida, incluso si es asintomática o tiene antecedentes de arritmia.
    4. Frecuencia cardíaca ≥ 100 latidos/minuto en la selección en dos mediciones separadas.
    5. Antecedentes de accidente cerebrovascular, angina inestable, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association en los 12 meses anteriores.
    6. Tener una anomalía en el ECG de 12 derivaciones, incluido el intervalo QT corregido con corrección de Frederica (QTcF) >450 mseg para hombres y >470 mseg para mujeres o una anomalía que, en opinión del investigador, aumenta los riesgos asociados con la participación en el estudio. Si QTcF no cumple con los criterios, los ECG pueden repetirse una vez después de 5 minutos de descanso.
11. Insuficiencia renal (tasa de infiltración glomerular estimada eGFR <60 ml/min 1,73 m2)

12. Antecedentes o evidencia de enfermedad hepática.

    1. Enfermedad crónica: incluye pero no se limita a la enfermedad hepática alcohólica crónica, cirrosis de cualquier causa o hepatitis autoinmune crónica.
    2. Enfermedad aguda: antecedentes recientes (dentro de los 3 meses posteriores a la detección) de hepatitis viral aguda
    3. Valores de las pruebas de función hepática (AST, ALT, GGT, ALP) > 3 veces el límite superior normal

13. Historia de enfermedad biliar incluyendo colangitis esclerosante primaria.

    a) Los pacientes con antecedentes de colecistectomía más de 6 meses antes de la selección son elegibles para el reclutamiento.

14. Historia de pancreatitis.
15. Evidencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B, hepatitis C y/o resultados positivos en la detección de los anticuerpos respectivos para el VIH, el antígeno de superficie de la hepatitis B o los anticuerpos contra la hepatitis C.

16. Evidencia de enfermedad psiquiátrica significativa activa o inestable/no controlada por historial médico.

    1. Antecedentes de por vida de comportamiento suicida o depresión severa evaluados mediante interrogatorio directo y revisión del historial médico.
    2. Los pacientes cuyo estado de enfermedad se considera estable y se espera que permanezcan estables durante el curso del estudio, en opinión del investigador, pueden ser considerados para su inclusión si no están tomando medicamentos excluidos.
17. Uso de medicamentos para bajar de peso dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
18. Uso concomitante de agonistas del receptor de GLP-1/inhibidores de DPPIV/insulina.

19. No puede abstenerse o anticipa el uso de:

    1. Cualquier medicamento que se sepa que es un inhibidor significativo de las enzimas del citocromo P450 (CYP)3A y/o la glicoproteína P (P-gp), incluido el consumo regular de toronja o jugo de toronja durante los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio y durante todo el estudio. El investigador principal (PI) o la persona designada consultarán las fuentes apropiadas para confirmar la falta de interacción farmacocinética (PK) o farmacodinámica (PD) con la medicación del estudio. Se puede permitir el paracetamol (hasta 2 gramos por período de 24 horas) durante el estudio.
    2. Cualquier fármaco conocido por ser inductores significativos de las enzimas CYP3A y/o P-gp, incluida la hierba de San Juan, durante los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio y durante todo el estudio. El PI o la persona designada consultarán las fuentes apropiadas para confirmar la falta de interacción PK/PD con la medicación del estudio.
20. Actualmente toma simvastatina >10 mg al día, atorvastatina >20 mg al día o lovastatina >20 mg al día. Las dosis de estas estatinas en productos combinados no deben exceder estos niveles de dosis definidos. También deben excluirse los pacientes con antecedentes de miopatía/rabdomiolisis inducida por estatinas.
21. Consumidor habitual de drogas de abuso conocidas y/o muestra resultados positivos en la detección de drogas en orina.
22. Una ingesta semanal promedio de alcohol que exceda las 21 unidades por semana (hombres ≤65 años) y 14 unidades por semana (mujeres y hombres >65 años), o que no esté dispuesto a dejar de consumir alcohol durante la duración del estudio (1 unidad = 360 mL de cerveza; 150 mL de vino; 45 mL de licores destilados).
23. Acceso venoso insuficiente para permitir el muestreo de sangre según el protocolo.
24. Cualquier cirugía mayor dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis o tiene cirugías electivas programadas para realizarse durante el estudio.
25. No apto para su inclusión en el estudio en opinión del investigador.