Investigando o papel da grelina na regulação do apetite e ingestão de energia em pacientes após cirurgia bariátrica (BARI-INSIGHT) (BARI-INSIGHT)

Critério de inclusão:

1. Adultos dos 18 aos 64 anos inclusive.
2. Mínimo 1 ano desde RYGB primário ou SG primário.
3. Perda de peso insuficiente (≤20% do peso corporal total) não atribuível a causa cirúrgica ou psicológica.
4. Nível abaixo do ideal de AG estimulado por nutrientes avaliado por um teste de triagem de refeição. A resposta subótima à grelina é definida como proporção AG:DAG (expressa como uma porcentagem) de > 10% e/ou falha em suprimir AG (ou seja, <20%) em resposta a uma refeição líquida padrão de 500kcal.
5. Peso estável por pelo menos 3 meses antes da triagem, determinado por variação ≤5% no peso corporal durante esse período.
6. IMC ≤60 kg/m2
7. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos altamente eficazes, com dois métodos preferidos, desde o momento em que o consentimento é assinado até 8 semanas após a descontinuação do tratamento (Apêndice 2).
8. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes de serem registradas para o tratamento experimental. NOTA: Os indivíduos são considerados sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (isto é, se tiverem sido submetidos a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou se estiverem na pós-menopausa.
9. Saber ler e escrever em inglês.
10. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e cumprir o protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

1. Teve um procedimento de cirurgia bariátrica primária diferente de bypass gástrico e gastrectomia vertical, ou cirurgia bariátrica revisional de qualquer tipo de operação.
2. Participação em outro estudo de intervenção clínica a qualquer momento durante o recrutamento e execução do estudo.
3. Participação em um ensaio clínico dentro de 30 dias (definido como última dose do medicamento do estudo) antes da primeira dose de GLWL-01.
4. Funcionários, investigadores ou funcionários da Eli Lilly and Company ou da GLWL Research Inc. diretamente afiliados a este estudo e seus familiares imediatos. Família imediata é definida como cônjuge, pai, filho ou irmão, seja biológico ou legalmente adotado.
5. Peso superior a 200kg (devido a limitações do analisador de composição corporal empregado no estudo BARI-OPTIMISE)
6. Mães grávidas ou lactantes.
7. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a GLWL-01 450mg 300mg e placebo ou qualquer um dos excipientes envolvidos em sua formulação.

8. Diabetes mellitus ativo, tipo 1 ou 2

   a) No entanto, os pacientes com remissão completa do diabetes são elegíveis. A remissão completa é definida como retorno às medidas normais do metabolismo da glicose (HbA1c <6,5%, glicose em jejum <5,6 mmol/l) com duração de pelo menos 1 ano na ausência de terapia farmacológica ativa ou procedimentos em andamento.

9. História de doença endócrina clinicamente evidente, não controlada ou não tratada, como doença da hipófise, adrenal ou tireoide.

10. Anormalidade cardiovascular clinicamente significativa:

    1. Hipertensão instável, anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, cirrose hepática.
    2. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
    3. Arritmia cardíaca conhecida, inclusive se assintomática ou história prévia de arritmia.
    4. Frequência cardíaca ≥ 100 batimentos/minuto na triagem em duas medições separadas.
    5. História de acidente vascular cerebral, angina instável, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association nos últimos 12 meses.
    6. Ter uma anormalidade no ECG de 12 derivações, incluindo intervalo QT corrigido com correção de Frederica (QTcF) >450 ms para homens e >470 ms para mulheres ou uma anormalidade que, na opinião do investigador, aumenta os riscos associados à participação em o estudo. Se o QTcF não atender aos critérios, os ECGs podem ser repetidos uma vez após 5 minutos de repouso.
11. Insuficiência renal (taxa de infiltração glomerular estimada eGFR <60 ml/min 1,73 m2)

12. História ou evidência de doença hepática

    1. Doença crônica: incluindo, entre outros, doença hepática alcoólica crônica, cirrose de qualquer causa ou hepatite autoimune crônica.
    2. Doença aguda: história recente (dentro de 3 meses da triagem) de hepatite viral aguda
    3. Valores de teste de função hepática (AST, ALT, GGT, ALP) > 3x o limite superior normal

13. História de doença biliar, incluindo colangite esclerosante primária.

    a) Pacientes com histórico de colecistectomia há mais de 6 meses antes da triagem são elegíveis para recrutamento.

14. História de pancreatite.
15. Evidência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B, hepatite C e/ou resultados positivos na triagem para os respectivos anticorpos para HIV, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C.

16. Evidência de doença psiquiátrica significativa ativa ou instável/descontrolada pelo histórico médico.

    1. História ao longo da vida de comportamento suicida ou depressão grave avaliada por questionamento direto e revisão do histórico médico.
    2. Os pacientes cujo estado de doença é considerado estável e espera-se que permaneçam estáveis ​​ao longo do estudo, na opinião do investigador, podem ser considerados para inclusão se não estiverem em uso de medicamentos excluídos.
17. Uso de medicamentos para perda de peso dentro de 30 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
18. Uso concomitante de agonista do receptor de GLP-1/inibidores de DPPIV/insulina.

19. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

    1. Quaisquer medicamentos conhecidos por serem inibidores significativos das enzimas do citocromo P450 (CYP)3A e/ou glicoproteína P (P-gp), incluindo consumo regular de toranja ou suco de toranja por 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e durante o estudo. Fontes apropriadas serão consultadas pelo investigador principal (PI) ou designado para confirmar a falta de interação farmacocinética (PK) ou farmacodinâmica (PD) com a medicação do estudo. Paracetamol (até 2 gramas por período de 24 horas) pode ser permitido durante o estudo.
    2. Quaisquer drogas conhecidas por serem indutoras significativas de enzimas CYP3A e/ou P-gp, incluindo erva de São João, por 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e durante todo o estudo. Fontes apropriadas serão consultadas pelo PI ou designado para confirmar a falta de interação PK/PD com a medicação do estudo.
20. Atualmente tomando sinvastatina > 10 mg por dia, atorvastatina > 20 mg por dia ou lovastatina > 20 mg por dia. As doses dessas estatinas em produtos combinados não devem exceder esses níveis de dose definidos. Pacientes com histórico de miopatia/rabdomiólise induzida por estatina também devem ser excluídos.
21. Usuário regular de drogas de abuso conhecidas e/ou apresenta achados positivos na triagem urinária de drogas.
22. Uma ingestão semanal média de álcool que exceda 21 unidades por semana (homens ≤65 anos de idade) e 14 unidades por semana (mulheres e homens >65 anos de idade), ou não está disposto a interromper o consumo de álcool durante o estudo (1 unidade = 360 mL de cerveja; 150 mL de vinho; 45 mL de destilados).
23. Acesso venoso insuficiente para permitir a coleta de sangue de acordo com o protocolo.
24. Qualquer grande cirurgia dentro de 60 dias antes da primeira dose ou cirurgias eletivas planejadas para ocorrer durante o estudo.
25. Inadequado para inclusão no estudo na opinião do investigador.