Lågdos veckovis vs högdos cisplatin (RADIO)

Humant papillomvirusrelaterad orofarynxcancer ökar i incidens och är nu den vanligaste indikationen för LASCCHN CRT. Det drabbar oftare yngre patienter utan andra komorbiditeter och är förknippat med höga botemedel. Detta skapar ett överlevnadsdilemma, eftersom dessa patienter drabbas av en större och mer långvarig påverkan av kroniska behandlingseffekter såsom hörselnedsättning på deras HRQOL. Dessutom är det mer sannolikt att denna grupp patienter är engagerade i att bidra till samhällelig och ekonomisk produktivitet under en längre tid. Att minimera långsiktiga biverkningar genom strategier för att bättre individualisera behandlingen har erkänts som en prioritet av det amerikanska NIH.

Ansträngningar för att identifiera riskfaktorer för cisplatintoxicitet har tidigare rapporterats hos pediatriska cancerpatienter. Pussegoda och kollegor identifierade större risk för hörselnedsättning med cisplatin hos barn som bar singelnukleotidpolymorfismer (SNP) i tiopurin S-metyltransferas (TPMT) och katekol-O-metyltransferas (COMT) gener. Emellertid har dessa geners roll för att förutsäga ototoxicitetsrisk förblivit kontroversiell med både bekräftande och motstridiga rapporter. Två oberoende studier identifierade SNP i genen acylfosfatas 2 (ACYP2) som prediktiva för ototoxicitet i pediatriska populationer. Ytterligare studier har inblandat läkemedelstransportörer involverade i cisplatindisposition inklusive multidrog- och toxinextruderingsprotein 1 (MATE1) för att vara associerade med platinasvar och toxicitet. In vitro-experiment och kunskapsstudier identifierade cisplatin som ett substrat för MATE1. Hittills finns det en brist på data som undersöker sambandet mellan genetiska faktorer och hörselnedsättning hos vuxna LASCCHN-patienter. En prospektiv kohortstudie utförd vid LHSC i samarbete med Dr. Richard Kim studerade 206 vuxna LASCCHN-patienter som fick CRT med cisplatin och identifierade fyra oberoende riskfaktorer för cisplatinrelaterad hörselnedsättning. Risken för hörselnedsättning ökade med närvaron av COMT SNP (HR = 1,75; 95% CI, 1,17 - 2,52) medan MATE1 minskade risken (HR = 0,46; 95% CI, 0,26 - 0,84). Risken för hörselnedsättning minskade med cisplatin administrerat på en veckovis låg dos (LD) jämfört med ett HD-schema. PFS och OS var likartade mellan SNP-kohorter och patienter som behandlades med veckovis LD-cisplatin- och HD-cisplatin-regimer. För att validera dessa resultat och bekräfta fördelarna med den pragmatiska slutpunkten av hörselrelaterad QOL, föreslår utredarna en prospektiv randomiserad klinisk prövning som jämför HD och veckovis LD-cisplatin.

Opinionsledare som National Comprehensive Cancer Networks riktlinjer stöder användningen av LD-cisplatin varje vecka som ett rimligt alternativ till HD-cisplatin när det administreras samtidigt med strålning. Medan studien som utfördes vid LHSC observerade veckovis LD-patienter hade minskad ototoxicitet med liknande effekt jämfört med HD-patienter, finns det inga randomiserade kontrollstudiedata i LASCCHN som stöder denna praxis. Aktuella riktlinjer från American Society of Clinical Oncology (ASCO) stöder HD-cisplatin i denna miljöbaserade bevisstyrka. Därför förblir det optimala schemat och doseringen av cisplatin när det administreras som en del av CRT i den kurativa avsiktsbehandlingen av patienter med LASCCHN olöst, vilket stöder klinisk jämvikt om vilken som utgör den "bästa" metoden.

Utredarnas primära hypotes är att LD veckovis cisplatin 40 mg/m² är associerat med minskad frekvens av allvarlig hörselnedsättning och förbättrad hörselrelaterad QOL jämfört med konventionell HD cisplatin 100 mg/m² dag 1, 22 & 43 (kontrollarm) i LASCCHN patienter som behandlas med CRT. Vidare antar utredarna att en betydande andel av risken för cisplatinrelaterad hörselnedsättning beror på individuella skillnader i farmakogenomiska faktorer som påverkar cisplatindispositionen som kunde identifieras före behandling.