Niska dawka tygodniowa vs wysoka dawka cisplatyny (RADIO)

Częstość występowania raka jamy ustnej i gardła związanego z wirusem brodawczaka ludzkiego wzrasta i jest obecnie najczęstszym wskazaniem do LASCCHN CRT. Częściej dotyka młodszych pacjentów bez innych chorób współistniejących i wiąże się z wysokimi wskaźnikami wyleczeń. Stwarza to dylemat przeżycia, ponieważ ci pacjenci odczuwają większy i bardziej długotrwały wpływ przewlekłych skutków leczenia, takich jak utrata słuchu, na ich HRQOL. Ponadto istnieje większe prawdopodobieństwo, że ta kohorta pacjentów będzie zaangażowana w przyczynianie się do produktywności społecznej i ekonomicznej przez dłuższy okres czasu. Minimalizowanie długoterminowych skutków ubocznych poprzez strategie mające na celu lepszą indywidualizację leczenia zostało uznane przez US NIH za priorytet.

Wysiłki zmierzające do zidentyfikowania czynników ryzyka toksyczności cisplatyny były wcześniej zgłaszane u dzieci z rakiem. Pussegoda i współpracownicy stwierdzili większe ryzyko utraty słuchu w przypadku cisplatyny u dzieci, które były nosicielami polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w genach S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) i katecholo-O-metylotransferazy (COMT). Jednak rola tych genów w przewidywaniu ryzyka ototoksyczności pozostaje kontrowersyjna, zarówno w przypadku raportów potwierdzających, jak i sprzecznych. W dwóch niezależnych badaniach zidentyfikowano SNP w genie acylofosfatazy 2 (ACYP2) jako predyktory ototoksyczności w populacjach pediatrycznych. Dodatkowe badania wykazały, że transportery leków zaangażowane w dystrybucję cisplatyny, w tym białko wytłaczania wielu leków i toksyn 1 (MATE1), są związane z odpowiedzią i toksycznością platyny. Eksperymenty in vitro i badania eksperckie pozwoliły zidentyfikować cisplatynę jako substrat MATE1. Do chwili obecnej pozostaje niewiele danych dotyczących związku między czynnikami genetycznymi a utratą słuchu u dorosłych pacjentów z LASCCHN. W prospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w LHSC we współpracy z dr Richardem Kimem wzięło udział 206 dorosłych pacjentów z LASCCHN otrzymujących CRT z cisplatyną i zidentyfikowano cztery niezależne czynniki ryzyka utraty słuchu związanej z cisplatyną. Ryzyko utraty słuchu wzrosło wraz z obecnością SNP COMT (HR = 1,75; 95% CI, 1,17 - 2,52), podczas gdy MATE1 zmniejszało to ryzyko (HR = 0,46; 95% CI, 0,26 - 0,84). Ryzyko utraty słuchu było zmniejszone przy podawaniu cisplatyny w tygodniowej małej dawce (LD) w porównaniu ze schematem HD. PFS i OS były podobne w kohortach SNP i u pacjentów leczonych cotygodniowymi schematami cisplatyny LD i cisplatyny HD. Aby zweryfikować te wyniki i potwierdzić korzyści w pragmatycznym punkcie końcowym QOL związanej ze słuchem, badacze proponują prospektywne randomizowane badanie kliniczne porównujące HD i cotygodniową cisplatynę LD.

Liderzy opinii, tacy jak wytyczne National Comprehensive Cancer Network, popierają stosowanie cotygodniowej cisplatyny LD jako rozsądnej alternatywy dla cisplatyny HD, podawanej jednocześnie z radioterapią. Podczas gdy badanie przeprowadzone w LHSC wykazało, że u pacjentów z LD co tydzień zaobserwowano zmniejszoną ototoksyczność z podobną skutecznością w porównaniu z pacjentami z HD, nie ma danych z randomizowanych badań kontrolnych w LASCCHN, które potwierdzałyby tę praktykę. Aktualne wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) wspierają cisplatynę HD w tej sytuacji w oparciu o siłę dowodów. Dlatego optymalny schemat i dawkowanie cisplatyny podawanej jako część CRT w leczeniu z zamiarem wyleczenia pacjentów z LASCCHN pozostaje nierozstrzygnięte, wspierając kliniczną równowagę co do tego, które podejście stanowi „najlepsze”.

Podstawowa hipoteza badaczy jest taka, że ​​cotygodniowa dawka cisplatyny LD 40 mg/m² wiąże się ze zmniejszoną częstością występowania ciężkiego ubytku słuchu i poprawą jakości życia związanej ze słuchem w porównaniu z konwencjonalną cisplatyną HD w dawce 100 mg/m² w dniach 1, 22 i 43 (ramię kontrolne) w badaniu LASCCHN pacjentów leczonych metodą CRT. Ponadto badacze postawili hipotezę, że znaczną część ryzyka utraty słuchu związanego z cisplatyną można przypisać indywidualnym różnicom w czynnikach farmakogenomicznych wpływających na dystrybucję cisplatyny, które można zidentyfikować przed leczeniem.