Lavdose ukentlig vs høydose cisplatin (RADIO)

Humant papillomavirusrelatert orofarynxkreft øker i forekomst og er nå den vanligste indikasjonen for LASCCHN CRT. Det rammer oftere yngre pasienter uten andre komorbiditeter og er assosiert med høye kurer. Dette skaper et overlevelsesdilemma, ettersom disse pasientene lider av en større og mer langvarig påvirkning fra kroniske behandlingseffekter som hørselstap på HRQOL. Videre er det mer sannsynlig at denne kohorten av pasienter er engasjert i å bidra til samfunnsmessig og økonomisk produktivitet over en lengre periode. Minimering av langsiktige bivirkninger gjennom strategier for bedre individualisering av behandling har blitt anerkjent som en prioritet av det amerikanske NIH.

Forsøk på å identifisere risikofaktorer for cisplatin-toksisitet er tidligere rapportert hos pediatriske kreftpasienter. Pussegoda og kolleger identifiserte større risiko for hørselstap med cisplatin hos barn som bar enkeltnukleotidpolymorfismer (SNPs) i tiopurin S-metyltransferase (TPMT) og katekol-O-metyltransferase (COMT) gener. Imidlertid har disse genenes rolle i å forutsi risiko for ototoksisitet forblitt kontroversiell med både bekreftende og motstridende rapporter. To uavhengige studier identifiserte SNP-er i genet acylfosfatase 2 (ACYP2) som prediktive for ototoksisitet i pediatriske populasjoner. Ytterligere studier har implisert medikamenttransportører involvert i cisplatin-disponering, inkludert multidrug og toksinekstruderingsprotein 1 (MATE1) for å være assosiert med platinarespons og toksisitet. In vitro-eksperimenter og kunnskapsstudier identifiserte cisplatin som et substrat for MATE1. Til dags dato er det fortsatt mangel på data som undersøker sammenhengen mellom genetiske faktorer og hørselstap hos voksne LASCCHN-pasienter. En prospektiv kohortstudie utført ved LHSC i samarbeid med Dr. Richard Kim studerte 206 voksne LASCCHN-pasienter som fikk CRT med cisplatin og identifiserte fire uavhengige risikofaktorer for cisplatinrelatert hørselstap. Risikoen for hørselstap ble økt med tilstedeværelsen av COMT SNP (HR = 1,75; 95 % KI, 1,17 – 2,52) mens MATE1 reduserte risikoen (HR = 0,46; 95 % KI, 0,26 – 0,84). Risikoen for hørselstap ble redusert med cisplatin administrert på en ukentlig lav dose (LD) sammenlignet med en HD-plan. PFS og OS var like mellom SNP-kohorter og pasienter behandlet med ukentlige LD-cisplatin- og HD-cisplatin-regimer. For å validere disse resultatene og bekrefte fordelene på det pragmatiske endepunktet med hørselsrelatert QOL, foreslår etterforskerne en prospektiv randomisert klinisk studie som sammenligner HD og ukentlig LD-cisplatin.

Opinionsledere som National Comprehensive Cancer Networks retningslinjer støtter bruken av ukentlig LD-cisplatin som et rimelig alternativ til HD-cisplatin når det administreres samtidig med stråling. Mens studien utført ved LHSC observerte ukentlige LD-pasienter hadde redusert ototoksisitet med lignende effekt sammenlignet med HD-pasienter, er det ingen randomiserte kontrollstudiedata i LASCCHN som støtter denne praksisen. Gjeldende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) støtter HD-cisplatin i denne innstillingen basert på bevisstyrken. Derfor forblir den optimale tidsplanen og doseringen av cisplatin når det administreres som en del av CRT i den kurative intensjonsbehandlingen av pasienter med LASCCHN uavklart og støtter klinisk likevekt med hensyn til hvilken som utgjør den "beste" tilnærmingen.

Undersøkernes primære hypotese er at LD ukentlig cisplatin 40 mg/m² er assosiert med redusert frekvens av alvorlig hørselstap og forbedret hørselsrelatert QOL sammenlignet med konvensjonell HD cisplatin 100 mg/m² dag 1, 22 og 43 (kontrollarm) i LASCCHN pasienter behandlet med CRT. Videre antar etterforskerne at en betydelig andel av risikoen for cisplatinrelatert hørselstap kan tilskrives individuelle forskjeller i farmakogenomiske faktorer som påvirker cisplatindisposisjonen som kunne identifiseres før behandling.