Alacsony dózisú heti vs nagy dózisú ciszplatin (RADIO)

A humán papilloma vírussal összefüggő oropharynx rák előfordulása növekszik, és jelenleg a LASCCHN CRT leggyakoribb indikációja. Gyakrabban érinti a fiatalabb betegeket, akiknek nincs egyéb társbetegsége, és magas gyógyulási arányhoz kapcsolódik. Ez túlélési dilemmát teremt, mivel ezek a betegek nagyobb és hosszabb ideig szenvednek a krónikus kezelési hatásoktól, például a halláscsökkenéstől a HRQOL-jukban. Ezenkívül ez a betegcsoport nagyobb valószínűséggel vesz részt a társadalmi és gazdasági termelékenységhez való hozzájárulásban hosszabb ideig. Az Egyesült Államok NIH prioritásként ismeri el a hosszú távú mellékhatások minimalizálását a kezelés jobb egyénre szabását célzó stratégiák révén.

A ciszplatin toxicitás kockázati tényezőinek azonosítására irányuló erőfeszítésekről korábban beszámoltak gyermekrákos betegeknél. Pussegoda és munkatársai a ciszplatin mellett a halláskárosodás nagyobb kockázatát észlelték azoknál a gyermekeknél, akik egy nukleotid polimorfizmust (SNP) hordoztak a tiopurin-S-metiltranszferáz (TPMT) és a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) génekben. Ezeknek a géneknek az ototoxicitási kockázat előrejelzésében betöltött szerepe azonban továbbra is ellentmondásos a megerősítő és az ellentmondó jelentésekkel. Két független tanulmány megállapította, hogy az acilfoszfatáz 2 (ACYP2) gén SNP-jei prediktálják az ototoxicitást gyermekpopulációkban. További vizsgálatok kimutatták, hogy a ciszplatin diszpozíciójában részt vevő gyógyszertranszporterek, köztük a multidrug és toxin extrudálási fehérje 1 (MATE1), összefüggésbe hozhatók a platinaválaszsal és a toxicitásokkal. In vitro kísérletek és know-out vizsgálatok a ciszplatint a MATE1 szubsztrátjaként azonosították. A mai napig kevés adat áll rendelkezésre a genetikai tényezők és a halláskárosodás közötti összefüggés vizsgálatára felnőtt LASCCHN betegeknél. Az LHSC-n Dr. Richard Kimmel együttműködve végzett prospektív kohorsz-vizsgálatban 206 felnőtt LASCCHN-beteget vizsgáltak, akik CRT-ben részesültek ciszplatinnal, és négy független kockázati tényezőt azonosítottak a ciszplatinnal összefüggő halláskárosodás tekintetében. A halláskárosodás kockázata nőtt a COMT SNP-k jelenlétével (HR = 1,75; 95% CI, 1,17 - 2,52), míg a MATE1 csökkentette a kockázatot (HR = 0,46; 95% CI, 0,26 - 0,84). A halláskárosodás kockázata csökkent heti alacsony dózisban (LD) adott ciszplatinnal a HD-programhoz képest. A PFS és az OS hasonló volt az SNP kohorszokban és a heti LD ciszplatinnal és HD cisplatinnal kezelt betegeknél. Ezen eredmények validálására és a hallással összefüggő QOL pragmatikus végpontjának előnyeinek megerősítésére a kutatók egy prospektív randomizált klinikai vizsgálatot javasolnak, amelyben összehasonlítják a HD és a heti LD ciszplatint.

A véleményformálók, például a National Comprehensive Cancer Network irányelvei támogatják a heti LD ciszplatin alkalmazását a HD ciszplatin ésszerű alternatívájaként, ha sugárzással egyidejűleg adják. Míg az LHSC-n végzett vizsgálat azt figyelte meg, hogy a hetente LD-betegek csökkent ototoxicitást mutattak, hasonló hatékonysággal, mint a HD-betegeknél, a LASCCHN-ben nincsenek randomizált kontrollvizsgálati adatok, amelyek alátámasztják ezt a gyakorlatot. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) jelenlegi irányelvei támogatják a HD ciszplatint ebben a beállításon alapuló bizonyítékokon. Ezért a LASCCHN-ben szenvedő betegek gyógyító célú kezelésében a CRT részeként alkalmazott ciszplatin optimális ütemezése és adagolása továbbra is megoldatlan marad, ami azt támasztja alá, hogy melyik a "legjobb" megközelítés.

A kutatók elsődleges hipotézise az, hogy a heti 40 mg/m2 LD ciszplatin a súlyos hallásvesztés gyakoriságának csökkenésével és a hallással kapcsolatos QOL javulásával jár, mint a hagyományos HD cisplatin 100 mg/m² 1., 22. és 43. napon (kontroll kar) LASCCHN-ben. CRT-vel kezelt betegek. Ezenkívül a kutatók azt feltételezik, hogy a ciszplatinnal összefüggő halláskárosodás kockázatának jelentős része a ciszplatin diszpozícióját befolyásoló farmakogenomikai tényezők egyéni különbségeinek tulajdonítható, amelyeket a kezelés előtt lehetett azonosítani.