Lage dosis wekelijks versus hoge dosis cisplatine (RADIO)

Humaan papillomavirus-gerelateerde orofarynxkanker komt steeds vaker voor en is nu de meest voorkomende indicatie voor LASCCHN CRT. Het treft vaker jongere patiënten zonder andere comorbiditeiten en wordt geassocieerd met hoge genezingspercentages. Dit creëert een overlevingsdilemma, aangezien deze patiënten een grotere en langdurigere impact ondervinden van chronische behandelingseffecten zoals gehoorverlies op hun HRQOL. Bovendien is de kans groter dat dit cohort patiënten gedurende een langere periode betrokken is bij het bijdragen aan maatschappelijke en economische productiviteit. Het minimaliseren van bijwerkingen op de lange termijn door middel van strategieën om de behandeling beter te individualiseren, wordt door de Amerikaanse NIH als een prioriteit erkend.

Pogingen om risicofactoren voor cisplatine-toxiciteit te identificeren zijn eerder gemeld bij pediatrische kankerpatiënten. Pussegoda en collega's identificeerden een groter risico op gehoorverlies met cisplatine bij kinderen die single nucleotide polymorphisms (SNP's) droegen in thiopurine S-methyltransferase (TPMT) en catechol-O-methyltransferase (COMT) genen. De rol van deze genen bij het voorspellen van ototoxiciteitsrisico's is echter controversieel gebleven met zowel bevestigende als tegenstrijdige rapporten. Twee onafhankelijke onderzoeken identificeerden SNP's in het gen acylfosfatase 2 (ACYP2) als voorspellend voor ototoxiciteit bij pediatrische populaties. Aanvullende studies hebben aangetoond dat geneesmiddeltransporters die betrokken zijn bij de dispositie van cisplatine, waaronder het multidrug- en toxine-extrusie-eiwit 1 (MATE1), geassocieerd zijn met platina-respons en toxiciteit. In vitro experimenten en know-out studies identificeerden cisplatine als een substraat van MATE1. Tot op heden blijft er een gebrek aan gegevens over het verband tussen genetische factoren en gehoorverlies bij volwassen LASCCHN-patiënten. Een prospectieve cohortstudie uitgevoerd bij LHSC in samenwerking met Dr. Richard Kim bestudeerde 206 volwassen LASCCHN-patiënten die CRT met cisplatine kregen en identificeerde vier onafhankelijke risicofactoren voor cisplatine-gerelateerd gehoorverlies. Het risico op gehoorverlies was verhoogd met de aanwezigheid van COMT SNP's (HR = 1,75; 95% BI, 1,17 - 2,52), terwijl MATE1 het risico verminderde (HR = 0,46; 95% BI, 0,26 - 0,84). Het risico op gehoorverlies was verminderd bij toediening van cisplatine met een wekelijkse lage dosis (LD) in vergelijking met een ZvH-schema. PFS en OS waren vergelijkbaar tussen SNP-cohorten en patiënten die werden behandeld met wekelijkse LD cisplatine- en HD-cisplatineregimes. Om deze resultaten te valideren en de voordelen op het pragmatische eindpunt van gehoorgerelateerde QOL te bevestigen, stellen de onderzoekers een prospectieve gerandomiseerde klinische studie voor waarin HD en wekelijkse LD cisplatine worden vergeleken.

Opinieleiders zoals de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network onderschrijven het gebruik van wekelijkse LD cisplatine als een redelijk alternatief voor ZvH cisplatine bij gelijktijdige toediening met bestraling. Terwijl de studie uitgevoerd bij LHSC observeerde dat wekelijkse LD-patiënten verminderde ototoxiciteit hadden met vergelijkbare werkzaamheid in vergelijking met ZvH-patiënten, zijn er geen gegevens uit gerandomiseerde controleonderzoeken in LASCCHN om deze praktijk te ondersteunen. De huidige richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) ondersteunen de ZvH cisplatine in deze setting op basis van bewijskracht. Daarom blijft het optimale schema en de optimale dosering van cisplatine bij toediening als onderdeel van CRT bij de curatieve intentiebehandeling van patiënten met LASCCHN onopgelost, wat de klinische evenwichtigheid ondersteunt over wat de "beste" benadering is.

De primaire hypothese van de onderzoeker is dat LD wekelijks cisplatine 40 mg/m² geassocieerd is met een verminderde frequentie van ernstig gehoorverlies en verbeterde gehoorgerelateerde kwaliteit van leven in vergelijking met conventionele ZvH cisplatine 100 mg/m² dag 1, 22 & 43 (controle-arm) in LASCCHN patiënten behandeld met CRT. Bovendien veronderstellen de onderzoekers dat een aanzienlijk deel van het risico op cisplatine-gerelateerd gehoorverlies kan worden toegeschreven aan individuele verschillen in farmacogenomische factoren die de dispositie van cisplatine beïnvloeden en die voorafgaand aan de behandeling konden worden geïdentificeerd.