Pieniannoksinen viikoittainen vs. suuriannoksinen sisplatiini (RADIO)

Ihmisen papilloomavirukseen liittyvä suunnielun syövän ilmaantuvuus lisääntyy, ja se on nyt yleisin LASCCHN CRT -hoitoaihe. Se vaikuttaa yleisemmin nuorempiin potilaisiin, joilla ei ole muita samanaikaisia ​​​​sairauksia, ja se liittyy korkeaan paranemisasteeseen. Tämä luo selviytymisdilemman, koska nämä potilaat kärsivät suuremmasta ja pitkittyneestä kroonisista hoitovaikutuksista, kuten kuulon heikkenemisestä, heidän HRQOL:aan. Lisäksi tämä potilasryhmä sitoutuu todennäköisemmin edistämään yhteiskunnallista ja taloudellista tuottavuutta pidemmän aikaa. Yhdysvaltain NIH on tunnustanut pitkän aikavälin sivuvaikutusten minimoimisen strategioilla, joilla hoitoa yksilöidään paremmin.

Pyrkimyksiä sisplatiinitoksisuuden riskitekijöiden tunnistamiseksi on raportoitu aiemmin lapsisyöpäpotilailla. Pussegoda ja kollegat havaitsivat sisplatiinin käytön yhteydessä suuremman kuulonmenetysriskin lapsilla, joilla oli yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) tiopuriinin S-metyylitransferaasin (TPMT) ja katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) geeneissä. Näiden geenien rooli ototoksisuusriskin ennustamisessa on kuitenkin pysynyt kiistanalaisena sekä vahvistavien että ristiriitaisten raporttien kanssa. Kahdessa riippumattomassa tutkimuksessa havaittiin, että asyylifosfataasi 2:n (ACYP2) SNP:t ennustavat ototoksisuutta lapsipopulaatioissa. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että sisplatiinin jakautumiseen osallistuvat lääkekuljettajat, mukaan lukien monilääke- ja toksiiniekstruusioproteiini 1 (MATE1), liittyvät platinavasteeseen ja toksisuuksiin. In vitro -kokeet ja tietämystutkimukset identifioivat sisplatiinin MATE1:n substraatiksi. Tähän mennessä on edelleen vähän tietoa geneettisten tekijöiden ja kuulon heikkenemisen välisestä yhteydestä aikuisilla LASCCHN-potilailla. Prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, joka suoritettiin LHSC:ssä yhteistyössä tohtori Richard Kimin kanssa, tutkittiin 206 aikuista LASCCHN-potilasta, jotka saivat CRT:tä sisplatiinilla ja tunnistivat neljä riippumatonta riskitekijää sisplatiiniin liittyvälle kuulonalenemiselle. Kuulonaleneman riski lisääntyi COMT SNP:n läsnä ollessa (HR = 1,75; 95 % CI, 1,17 - 2,52), kun taas MATE1 vähensi riskiä (HR = 0,46; 95 % CI, 0,26 - 0,84). Kuulonaleneman riski pieneni, kun sisplatiinia annettiin viikoittain pieninä annoksina (LD) verrattuna HD-ohjelmaan. PFS ja OS olivat samankaltaisia ​​SNP-kohorttien ja potilaiden välillä, joita hoidettiin viikoittain LD-sisplatiini- ja HD-sisplatiinihoito-ohjelmilla. Näiden tulosten validoimiseksi ja hyödyn vahvistamiseksi kuuloon liittyvän elämänlaadun pragmaattisessa päätepisteessä tutkijat ehdottavat prospektiivista satunnaistettua kliinistä tutkimusta, jossa verrataan HD:tä ja viikoittaista LD-sisplatiinia.

Mielipidejohtajat, kuten National Comprehensive Cancer Network -ohjeet, tukevat viikoittaisen LD-sisplatiinin käyttöä järkevänä vaihtoehtona HD-sisplatiinille, kun sitä annetaan samanaikaisesti säteilyn kanssa. Vaikka LHSC:ssä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin viikoittain LD-potilailla vähentynyt ototoksisuus ja samanlainen tehokkuus verrattuna HD-potilaisiin, LASCCHN-tutkimuksessa ei ole satunnaistettuja kontrollitutkimuksia, jotka tukevat tätä käytäntöä. Nykyiset American Society of Clinical Oncology (ASCO) -ohjeet tukevat HD-sisplatiinia tässä tilanteessa, joka perustuu todisteiden vahvuuteen. Siksi sisplatiinin optimaalinen aikataulu ja annostus, kun sitä annetaan osana CRT:tä LASCCHN-potilaiden parantavassa hoidossa, jää ratkaisematta, mikä tukee kliinistä tasapainoa siitä, mikä on "paras" lähestymistapa.

Tutkijoiden ensisijainen hypoteesi on, että viikoittainen LD-sisplatiiniannos 40 mg/m² liittyy vakavan kuulon heikkenemisen vähentymiseen ja kuuloon liittyvän QOL:n parantumiseen verrattuna perinteiseen HD-sisplatiiniin 100 mg/m² päivinä 1, 22 ja 43 (kontrolliryhmä) LASCCHN:ssa. CRT-hoitoa saaneilla potilailla. Lisäksi tutkijat olettavat, että merkittävä osa sisplatiiniin liittyvän kuulonmenetyksen riskistä johtuu yksilöllisistä eroista sisplatiinin jakautumiseen vaikuttavissa farmakogenomisissa tekijöissä, jotka voitiin tunnistaa ennen hoitoa.