Dose baixa semanal versus cisplatina de alta dose (RADIO)

O câncer de orofaringe relacionado ao vírus do papiloma humano está aumentando em incidência e agora é a indicação mais comum para LASCCHN CRT. Acomete mais comumente pacientes mais jovens sem outras comorbidades e está associada a altas taxas de cura. Isso cria um dilema de sobrevivência, pois esses pacientes sofrem um impacto maior e mais prolongado dos efeitos crônicos do tratamento, como a perda auditiva, em sua QVRS. Além disso, é mais provável que essa coorte de pacientes esteja envolvida em contribuir para a produtividade social e econômica por um período de tempo mais prolongado. Minimizar os efeitos colaterais de longo prazo por meio de estratégias para melhor individualizar o tratamento foi reconhecido como uma prioridade pelo NIH dos EUA.

Esforços para identificar fatores de risco para toxicidade da cisplatina foram relatados anteriormente em pacientes pediátricos com câncer. Pussegoda e colegas identificaram maior risco de perda auditiva com cisplatina em crianças que carregavam polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes tiopurina S-metiltransferase (TPMT) e catecol-O-metiltransferase (COMT). No entanto, o papel desses genes na previsão do risco de ototoxicidade permaneceu controverso com relatos confirmatórios e conflitantes. Dois estudos independentes identificaram SNPs no gene acilfosfatase 2 (ACYP2) como preditivos de ototoxicidade em populações pediátricas. Estudos adicionais implicaram que os transportadores de drogas envolvidos na disposição da cisplatina, incluindo a proteína 1 de extrusão de toxina e multidrogas (MATE1), estão associados à resposta e toxicidades da platina. Experimentos in vitro e estudos de know-out identificaram a cisplatina como um substrato do MATE1. Até o momento, ainda há escassez de dados que investiguem a associação entre fatores genéticos e perda auditiva em pacientes adultos com LASCCHN. Um estudo de coorte prospectivo realizado no LHSC em colaboração com o Dr. Richard Kim estudou 206 pacientes adultos LASCCHN recebendo CRT com cisplatina e identificou quatro fatores de risco independentes para perda auditiva relacionada à cisplatina. O risco de perda auditiva foi aumentado com a presença de SNPs COMT (HR = 1,75; IC 95%, 1,17 - 2,52), enquanto o MATE1 reduziu o risco (HR = 0,46; IC 95%, 0,26 - 0,84). O risco de perda auditiva foi reduzido com cisplatina administrada em uma dose baixa semanal (LD) em comparação com um esquema de HD. PFS e OS foram semelhantes entre coortes SNP e pacientes tratados com esquemas semanais de cisplatina LD e cisplatina HD. Para validar esses resultados e confirmar os benefícios no ponto final pragmático da qualidade de vida relacionada à audição, os pesquisadores propõem um ensaio clínico prospectivo randomizado comparando cisplatina HD e LD semanal.

Líderes de opinião, como as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network, endossam o uso semanal de cisplatina LD como uma alternativa razoável à cisplatina HD quando administrada concomitantemente com radiação. Embora o estudo realizado no LHSC tenha observado que pacientes LD semanais tinham ototoxicidade reduzida com eficácia semelhante em comparação com pacientes em HD, não há dados de estudos randomizados de controle no LASCCHN para apoiar essa prática. As diretrizes atuais da American Society of Clinical Oncology (ASCO) apoiam a cisplatina HD neste cenário com base na força da evidência. Portanto, o cronograma ideal e a dosagem de cisplatina quando administrado como parte da CRT no tratamento de intenção curativa de pacientes com LASCCHN permanecem sem solução, apoiando o equilíbrio clínico quanto a qual constitui a "melhor" abordagem.

A hipótese primária dos investigadores é que LD cisplatina semanal 40 mg/m² está associada com frequência reduzida de perda auditiva severa e melhora da qualidade de vida relacionada à audição quando comparada à HD convencional cisplatina 100 mg/m² dias 1, 22 e 43 (braço de controle) em LASCCHN pacientes tratados com TRC. Além disso, os pesquisadores levantam a hipótese de que uma proporção significativa do risco de perda auditiva relacionada à cisplatina é atribuível a diferenças individuais nos fatores farmacogenômicos que afetam a distribuição da cisplatina que podem ser identificados antes do tratamento.