Cisplatino de dosis baja semanal frente a dosis alta (RADIO)

El cáncer de orofaringe relacionado con el virus del papiloma humano está aumentando en incidencia y ahora es la indicación más común para LASCCHN CRT. Afecta más comúnmente a pacientes más jóvenes sin otras comorbilidades y se asocia con altas tasas de curación. Esto crea un dilema de supervivencia, ya que estos pacientes sufren un impacto mayor y más prolongado de los efectos crónicos del tratamiento, como la pérdida de audición, en su CVRS. Además, es más probable que esta cohorte de pacientes participe en la contribución a la productividad social y económica durante un período de tiempo más prolongado. Los NIH de EE. UU. han reconocido como prioridad minimizar los efectos secundarios a largo plazo mediante estrategias para individualizar mejor el tratamiento.

Los esfuerzos para identificar los factores de riesgo de la toxicidad del cisplatino se han informado previamente en pacientes pediátricos con cáncer. Pussegoda y sus colegas identificaron un mayor riesgo de pérdida auditiva con cisplatino en niños que portaban polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes de tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y catecol-O-metiltransferasa (COMT). Sin embargo, el papel de estos genes en la predicción del riesgo de ototoxicidad sigue siendo controvertido con informes tanto confirmatorios como contradictorios. Dos estudios independientes identificaron SNP en el gen acilfosfatasa 2 (ACYP2) como predictivos de ototoxicidad en poblaciones pediátricas. Estudios adicionales han implicado que los transportadores de fármacos involucrados en la disposición del cisplatino, incluida la proteína 1 de extrusión de toxinas y fármacos múltiples (MATE1), se asocian con la respuesta y las toxicidades del platino. Los experimentos in vitro y los estudios de conocimiento identificaron al cisplatino como sustrato de MATE1. Hasta la fecha, sigue habiendo escasez de datos que investiguen la asociación entre los factores genéticos y la pérdida auditiva en pacientes adultos con LASCCHN. Un estudio de cohorte prospectivo realizado en LHSC en colaboración con el Dr. Richard Kim estudió a 206 pacientes adultos de LASCCHN que recibieron CRT con cisplatino e identificó cuatro factores de riesgo independientes para la pérdida auditiva relacionada con el cisplatino. El riesgo de pérdida auditiva aumentó con la presencia de COMT SNP (HR = 1,75; IC del 95 %, 1,17 - 2,52), mientras que MATE1 redujo el riesgo (HR = 0,46; IC del 95 %, 0,26 - 0,84). El riesgo de pérdida auditiva se redujo con la administración de cisplatino en una dosis semanal baja (LD) en comparación con un programa de HD. La SLP y la SG fueron similares entre las cohortes de SNP y los pacientes tratados con regímenes semanales de cisplatino LD y cisplatino HD. Para validar estos resultados y confirmar los beneficios en el criterio de valoración pragmático de la calidad de vida relacionada con la audición, los investigadores proponen un ensayo clínico aleatorizado prospectivo que compare el cisplatino HD y el cisplatino LD semanal.

Los líderes de opinión, como las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer, respaldan el uso de cisplatino LD semanal como una alternativa razonable al cisplatino HD cuando se administra junto con la radiación. Si bien el estudio realizado en LHSC observó que los pacientes con LD semanal tenían una ototoxicidad reducida con una eficacia similar en comparación con los pacientes con HD, no hay datos de ensayos controlados aleatorios en LASCCHN para respaldar esta práctica. Las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) respaldan el cisplatino HD en este entorno basado en la fuerza de la evidencia. Por lo tanto, el programa y la dosificación óptimos de cisplatino cuando se administra como parte de la TRC en el tratamiento con intención curativa de pacientes con LASCCHN siguen sin resolverse, lo que respalda el equilibrio clínico en cuanto a cuál constituye el "mejor" enfoque.

La hipótesis principal de los investigadores es que la dosis semanal de cisplatino de LD de 40 mg/m² se asocia con una frecuencia reducida de pérdida auditiva grave y una mejor calidad de vida relacionada con la audición en comparación con cisplatino HD convencional de 100 mg/m² los días 1, 22 y 43 (grupo de control) en LASCCHN pacientes tratados con TRC. Además, los investigadores plantean la hipótesis de que una proporción significativa del riesgo de pérdida auditiva relacionada con el cisplatino es atribuible a las diferencias individuales en los factores farmacogenómicos que afectan la disposición del cisplatino que podrían identificarse antes del tratamiento.