Cisplatine à faible dose hebdomadaire vs à forte dose (RADIO)

Le cancer de l'oropharynx lié au virus du papillome humain augmente en incidence et constitue désormais l'indication la plus courante de LASCCHN CRT. Elle affecte plus fréquemment les patients plus jeunes sans autres comorbidités et est associée à des taux élevés de guérison. Cela crée un dilemme de survie, car ces patients subissent un impact plus important et plus prolongé des effets chroniques du traitement tels que la perte auditive sur leur QVLS. De plus, cette cohorte de patients est plus susceptible d'être engagée à contribuer à la productivité sociétale et économique pendant une période plus longue. Minimiser les effets secondaires à long terme grâce à des stratégies visant à mieux individualiser le traitement a été reconnu comme une priorité par le NIH américain.

Des efforts pour identifier les facteurs de risque de toxicité du cisplatine ont déjà été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de cancer. Pussegoda et ses collègues ont identifié un risque accru de perte auditive avec le cisplatine chez les enfants porteurs de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans les gènes de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) et de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Cependant, le rôle de ces gènes dans la prédiction du risque d'ototoxicité est resté controversé avec des rapports de confirmation et contradictoires. Deux études indépendantes ont identifié les SNP dans le gène acylphosphatase 2 (ACYP2) comme étant prédictifs de l'ototoxicité dans les populations pédiatriques. Des études supplémentaires ont impliqué des transporteurs de médicaments impliqués dans la disposition du cisplatine, y compris la protéine d'extrusion multidrogue et toxine 1 (MATE1) pour être associée à la réponse et aux toxicités du platine. Des expériences in vitro et des études de connaissance ont identifié le cisplatine comme substrat de MATE1. À ce jour, il reste peu de données sur l'association entre les facteurs génétiques et la perte auditive chez les patients adultes LASCCHN. Une étude de cohorte prospective menée au LHSC en collaboration avec le Dr Richard Kim a étudié 206 patients adultes LASCCHN recevant une CRT avec du cisplatine et a identifié quatre facteurs de risque indépendants de perte auditive liée au cisplatine. Le risque de perte auditive était augmenté avec la présence de SNP COMT (HR = 1,75 ; IC à 95 %, 1,17 - 2,52) tandis que MATE1 réduisait le risque (HR = 0,46 ; IC à 95 %, 0,26 - 0,84). Le risque de perte auditive a été réduit avec le cisplatine administré à faible dose hebdomadaire (LD) par rapport à un schéma HD. La SSP et la SG étaient similaires entre les cohortes de SNP et les patients traités avec des régimes hebdomadaires de cisplatine LD et de cisplatine HD. Pour valider ces résultats et confirmer les bénéfices sur le critère pragmatique de qualité de vie liée à l'audition, les investigateurs proposent un essai clinique prospectif randomisé comparant le cisplatine HD et LD hebdomadaire.

Les leaders d'opinion tels que les directives du National Comprehensive Cancer Network approuvent l'utilisation hebdomadaire du cisplatine LD comme une alternative raisonnable au cisplatine HD lorsqu'il est administré en même temps que la radiothérapie. Alors que l'étude menée au LHSC a observé que les patients LD hebdomadaires présentaient une ototoxicité réduite avec une efficacité similaire à celle des patients HD, il n'y a pas de données d'essais contrôlés randomisés dans LASCCHN pour soutenir cette pratique. Les directives actuelles de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) soutiennent le cisplatine HD dans ce contexte en fonction de la force des preuves. Par conséquent, le calendrier et la posologie optimaux du cisplatine lorsqu'il est administré dans le cadre de la CRT dans le traitement à visée curative des patients atteints de LASCCHN restent non résolus, soutenant l'équilibre clinique quant à ce qui constitue la « meilleure » ​​approche.

L'hypothèse principale des enquêteurs est que le cisplatine hebdomadaire LD 40 mg/m² est associé à une fréquence réduite de perte auditive sévère et à une amélioration de la qualité de vie liée à l'audition par rapport au cisplatine HD conventionnel 100 mg/m² jours 1, 22 et 43 (groupe témoin) dans LASCCHN patients traités par CRT. De plus, les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une proportion importante du risque de perte auditive liée au cisplatine est attribuable aux différences individuelles dans les facteurs pharmacogénomiques affectant la disposition du cisplatine qui pourraient être identifiées avant le traitement.