En fransk studie i verkligheten: utvärdering av durvalumabs användning och effektivitet för första linjens omfattande småcellig lungcancer. (ARSENAL)

Småcellig lungcancer (SCLC), kännetecknad av snabb spridning, hög tillväxtfraktion och tidig utveckling av metastaser, är den mest aggressiva formen av lungcancer. SCLC är en relativt sällsynt men riktigt aggressiv tumör som står för 10-15 % av all nydiagnostiserad lungcancer. År 2021 uppskattningsvis 2,3 miljoner människor runt om i världen diagnostiserats med lungcancer. I Frankrike, 2018, med 46 363 nya fall och 33 117 dödsfall, var lungcancer den näst vanligaste cancerformen och den första dödsorsaken i cancer. Bland dessa representerade SCLC 10,8 % av alla nya lungdiagnoser och cirka två tredjedelar presenterades i det omfattande skedet (ES-SCLC).

Mellan 2010 och 2018 ökade incidensen med 0,3 % per år hos män. Däremot, från 1990 till 2018, ökade incidensen mer dramatiskt bland kvinnor, med en ökning på 5 % i genomsnitt per år. 5-årsöverlevnaden för alla personer med alla typer av lungcancer är 21%. 5-årsöverlevnaden är 17 % och 24 % för män respektive kvinnor. För SCLC, på grund av den snabba spridningen och den höga tillväxtfraktionen som är associerad med tidig utveckling av metastaser i sjukdomsförloppet (oftast i hjärnan, levern eller ben), är 5-årsöverlevnaden låg på 10 %. Därför är SCLC den mest dödliga lungcancersubtypen. De flesta fall av SCLC utvecklas hos patienter i åldern 60-80 år och den uppskattade totala dödsfrekvensen är 25 000-30 000 per år i USA. Mer än 90 % av patienterna med SCLC är äldre och har en historia av tung rökning.

SCLC definieras histologiskt som "en malign epiteltumör bestående av små celler med ringa cytoplasma, dåligt definierade cellgränser, fint granulärt nukleärt kromatin och frånvarande eller oansenliga nukleoler", bedömd med avbildningstekniker såsom datortomografi (CT), positronemission tomografi (PET) och magnetisk resonanstomografi (MRT).

Stagingsystemet Veterans' Administration Lung Study Group (VALG) används vanligtvis i klinikens rutin för att iscensätta SCLC. Två kategorier representerar SCLC, begränsad stadium (LS) och extensiv stadium (ES). Begränsat stadium småcellig lungcancer (LS-SCLC) definieras som en tumör begränsad till en hemithorax, med eller utan regional lymfkörtelinblandning, som säkert kan omfattas av ett tolererbart strålningsfält, motsvarande steg I till III av TNM systemet. ES-SCLC definieras som sjukdom som inte säkert kan omfattas av ett tolererbart strålningsfält, motsvarande steg IV i TNM-systemet.

Hanteringen av SCLC kompliceras av aggressivitet och betydande komorbiditeter och försämrad prestationsstatus. Enligt ESMO-riktlinjer (2021), såväl som i de franska riktlinjerna från Auvergne Rhone Alpes-regionen, beskrivs och beskrivs standardhanteringsdesignen för SCLC i figur 1.

Sedan de senaste tre decennierna baseras standardbehandlingen vid ES-SCLC på kombinationskemoterapi med ett platinamedel och etoposid i första linjen med eller utan samtidig strålbehandling. Sedan är den andra behandlingslinjen topotekan, med få resultat när det gäller svarsfrekvens och överlevnadsfrekvens.

Emellertid blev uppkomsten av immunkontrollpunktshämmare riktade mot den programmerade celldödsreceptor-1 (PD-1)/PD-ligand 1 (PD-L1)-vägen, som har en viktig roll i immunreglering, en alternativ metod för hantering och vård av sjukdom. Nya studier har faktiskt visat en fördel för överlevnad (OS) för patienter med ES-SCLC som behandlas i första hand med en kombination av platina-etoposid och immunkontrollpunktshämmare. Atezolizumab (Tecentriq®, Roche) och durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca), två anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1) antikroppar, gav positiva fas III-resultat, respektive genom Impower-133- och CASPIAN-studierna, och beviljades europeiska marknadstillstånd.

Durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca), en helt human monoklonal antikropp mot programmerad celldödsligand 1 (PD-L1), är godkänd för användning i kombination med etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin för första linjens behandling av patienter med ES- SCLC. Den 10 mars 2020 tillät franska hälsomyndigheter användning av durvalumab i denna miljö genom ett nationellt "program för tidig tillgång" (Autorisation Temporaire d'Utilisation "de cohorte" - ATUc), vilket föregick det europeiska marknadsgodkännandet (28 augusti 2020). Sedan 1 oktober 2020 används durvalumab som en post ATU-behandling.

Sedan 2020 har franska AURA-behandlingsriktlinjer för SCLC hänvisat till durvalumab i kombination med kemoterapi som ett av de första linjens behandlingsalternativ för patienter med ES-SCLC baserat på bevis från CASPIAN fas III internationella randomiserade kliniska studie, som visade att tillsats av durvalumab till kemoterapi förbättrade signifikant medianöverlevnaden (mOS; hazard ratio: 0,73, 95 % konfidensintervall (CI): 0,59-0,91) över enbart kemoterapi.

Resultaten från denna CASPIAN-studie uppdaterades nyligen med en bedömning av 3-års överlevnad. Från och med 2021 mars, med en medianuppföljning på 39,4 månader, fortsatte durvalumab plus kemoterapi att visa en signifikant förbättring av OS jämfört med enbart kemoterapi (P = 0,0003). Författarna drog slutsatsen att tre gånger fler patienter uppskattades vara vid liv efter 3 år när de behandlades med durvalumab plus kemoterapi jämfört med kemoterapi, där majoriteten fortfarande fick durvalumab vid data cut-off, vilket ytterligare etablerade durvalumab plus kemoterapi som första linjens standard för vård för ES- SCLC.

Hittills har durvalumab således varit tillgängligt för första linjens ES-SCLC-patienter och läkare har valet mellan atezolizumab + karboplatin-etoposid, durvalumab + karbo- eller cisplatin-etoposid och enbart karbo- eller cisplatin-etoposid.

Medan säkerheten och effekten av durvalumab har utvärderats i kliniska prövningar, krävs data för att ytterligare utvärdera användningen av durvalumab i verkliga tillstånd och i mindre utvald population än i kliniska prövningar, medan det fick EMA-godkännande 2020. Vissa studier med durvalumab utfördes i verkligheten, men endast för icke-SCLC.

Denna observationella okontrollerade prospektiva kohortstudie genomförs för att komplettera bevis från CASPIAN kliniska prövningen och generera verkliga bevis. Det finns verkligen ett behov av att beskriva användningen av durvalumab i klinisk praxis för behandling av första linjens ES-SCLC-patienter och bredda CASPIAN-resultaten till verkliga miljöer i Frankrike.

Därför är syftet med denna studie att beskriva platina-etoposid och durvalumab i verkliga livet och effektiviteten för första linjens ES-SCLC.