选择性 PI3K-β 抑制剂 GSK2636771 联合派姆单抗治疗转移性黑色素瘤和 PTEN 缺失患者的研究

纳入标准：

1. 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
2. 在签署知情同意书之日年满 >/= 18 岁。
3. 通过 IHC 或分子分析发现肿瘤中 PTEN 丢失的证据。
4. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
5. 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表中的绩效状态为 0 或 1。
6. 患有不可切除的 III 期至 IV 期转移性癌症且在治疗 6 个月后未达到完全或部分反应或在 PD-L1 或 PD-1 定向治疗（包括联合治疗）上取得进展的患者。 II 期部分资格将仅限于转移性黑色素瘤患者。
7. 在第一阶段，患者可以接受三种以上的既往全身治疗方案。 入组 II 期的患者对于不可切除的 III 期或 IV 期转移性癌症的既往全身治疗方案不得超过三种。 这包括化学疗法、生物疗法、生物化学疗法或研究性治疗。 这不包括在辅助环境中给予的任何治疗。
8. 预期寿命至少为 12 周。
9. 在研究药物给药后 28 天内未接受任何化疗、生物、研究药物、放射治疗或使用研究设备。
10. 能够吞咽和保留口服药物。
11. 在研究的剂量扩展和 II 期部分，患者必须愿意在治疗前和至少一个时间点提供来自新获得的肿瘤病变核心或切除活组织检查的组织。 在研究的第一阶段部分，相关活检将是可选的。 新获得的标本定义为在第 1 天开始治疗前最多 6 周（42 天）获得的标本，没有干预全身治疗。
12. 在治疗开始后 10 天内，受试者必须表现出足够的器官功能，定义如下：中性粒细胞绝对计数必须 >/= 1500 每微升 (uL)。 血小板必须为 >/=100,000/uL。 在评估后 7 天内，在没有输血或 EPO 依赖的情况下，血红蛋白必须 >/= 9 克/分升或 >/= 5.6 毫摩尔/升。 血清肌酐必须 </= 1.0 倍正常上限 (ULN) 或根据机构标准测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或 CrCl）必须 >/= 60每分钟毫升数或尿液试纸的蛋白尿必须为 </= 1+。 对于有肝转移的受试者，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 必须 </= ULN 的 2.5 倍或每个都必须 </= ULN 的 5 倍。 碱性磷酸酶 (ALP) 必须是 </= ULN 的 2 倍。 血清
13. Cont#12 总胆红素必须为 </= 2.0 毫克/分升，吉尔伯特病患者除外。 对于总胆红素水平 > 正常上限 1.5 倍的受试者，直接胆红素必须 </= 正常上限。 白蛋白必须 >/= 2.5 克/分升。 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描，左心室射血分数 (LVEF) 必须 >/= 50%。 只要凝血酶原时间（PT）或部分凝血活酶时间（PTT）在预期使用抗凝剂的治疗范围内，除非受试者正在接受抗凝治疗，否则国际标准化比率（INR）必须为 </= 正常上限的 1.5 倍。活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 必须为 </= 正常上限的 1.5 倍，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内。 血清磷酸盐必须在正常范围内。 血清钙必须在正常范围内
14. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
15. 有生育能力的女性受试者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 4 个月。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
16. 有育龄女性伴侣的男性受试者必须同意从筛选时起到最后一次研究治疗剂量后 3 个月期间使用可接受的避孕方法。

排除标准：

1. 如果患者有以下病史或活动性自身免疫性疾病，则将其排除在外： 有炎症性肠病病史的患者以及有症状性疾病病史（例如，类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病] ]、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎[例如韦格纳肉芽肿病]）。 被认为是自身免疫性起源的运动神经病患者（例如格林-巴利综合征和重症肌无力）被排除在外。 有自身免疫性甲状腺炎病史的患者，如果他们目前的甲状腺疾病得到治疗并且通过替代疗法或其他药物疗法稳定下来，则符合条件。
2. 患有活动性感染或严重的全身疾病（例如活动性心肌梗塞 (MI)、脑血管意外 (CVA) 或呼吸衰竭）。
3. 任何未解决的 > 1 级毒性（根据 CTCAE 4.0）来自之前的抗癌治疗或之前在入组时使用的药物，脱发、2 级贫血（如果血红蛋白 >9 克/分升 (g/dL)）除外）注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
4. 存在任何临床上显着的胃肠道 (GI) 异常或其他可能改变吸收的病症，例如吸收不良综合征或胃或小肠大部分的主要切除术。
5. 入组前 28 天内有活动性消化性溃疡病或腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史
6. 入组前 28 天内曾做过大手术。
7. 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或失代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病）。
8. 对于患有束支传导阻滞 (BBB) 的受试者，QTc >450 毫秒 (msec) 或 QTc >480 毫秒 注意：QTc 是通过 Bazett 公式 (QTcB)、Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的 QT 间期，和/或者另一种方法，机器读取或手动读取。 应在研究开始前确定将用于确定个体受试者的资格和中止的具体公式。 换句话说，不能使用几个不同的公式来计算单个受试者的 QTc，然后使用最低 QTc 值将受试者纳入或中止试验。 出于数据分析的目的，将使用 QTcF。
9. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项： - 临床上显着的心电图 (ECG) 异常，包括二度（II 型）或三度房室传导阻滞 - 心肌梗塞、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术的病史，入组前 6 个月内接受过支架置入术或旁路移植术 - 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭 - 左心室射血分数 (LVEF) 低于 50% - 已知心脏转移。
10. 高血压控制不佳（定义为 >/= 150 毫米汞柱 (mmHg) 的收缩压 [SBP] 或 >100 毫米汞柱的舒张压 [DBP]，基于大约 2 分钟间隔的三次测量的平均值）注意：如果在入组前三十天或更长时间完成，则允许开始或调整抗高血压药物。
11. 先天性血小板功能缺陷病史（例如 Bernard-Soulier 综合征、Chediak-Higashi 综合征、Glanzmann 血小板无力症、储存库缺陷）
12. 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 注意：允许使用替代剂量的类固醇（相当于 10 毫克泼尼松）。
13. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
14. 对 Pembrolizumab 或 GS​​K2636771 或赋形剂过敏。
15. 有已知的先前或额外的恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
16. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少两周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
17. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
18. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
19. 已知精神或物质滥用障碍，注册医生或 PI 认为这些障碍会干扰与试验要求的合作。
20. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史或检测呈阳性。 不需要在筛选时进行测试。
21. 存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、筛查时丙型肝炎抗体检测结果呈阳性或有任何肝炎病史。
22. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。
23. 在研究任何违禁药物期间当前使用或预期需要。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。