Studie selektivního inhibitoru PI3K-Beta GSK2636771 v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s metastatickým melanomem a ztrátou PTEN

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Být ve věku >/= 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Důkaz ztráty PTEN v nádorech pomocí IHC nebo molekulární analýzy.
4. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
5. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Pacienti, kteří mají neresekabilní stadium III až stadium IV metastatického karcinomu, kteří nedosáhli kompletní nebo částečné odpovědi po 6 měsících léčby nebo kteří progredovali na PD-L1 nebo PD-1 řízenou terapii včetně kombinací. Vhodnost části pro fázi II bude omezena na pacienty s metastatickým melanomem.
7. Ve fázi I mohou pacienti mít více než tři předchozí systémové terapeutické režimy. Pacienti zařazení do fáze II nemohou mít více než tři předchozí systémové terapeutické režimy pro neresekabilní metastatický karcinom stadia III nebo stadia IV. Patří sem chemoterapie, biologická léčba, biochemoterapie nebo výzkumná léčba. To nezahrnuje žádné terapie poskytované v adjuvantním nastavení.
8. Mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
9. Nedostal(a) žádné chemoterapeutické, biologické, zkoumané činidlo, radiační terapii nebo nepoužil(a) zkušební zařízení do 28 dnů od podání studovaného léku.
10. Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
11. V částech studie s expanzí dávky a ve fázi II musí být pacienti ochotni poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze před a alespoň jeden časový bod během terapie. Korelativní biopsie budou volitelné v části I. fáze studie. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dní) před zahájením léčby 1. den bez intervence systémové terapie.
12. Do 10 dnů od zahájení léčby musí subjekt prokázat adekvátní orgánovou funkci definovanou následovně: Absolutní počet neutrofilů musí být >/= 1500 na mikrolitr (ul). Počet krevních destiček musí být >/=100 000 na ul. Hemoglobin musí být >/= 9 gramů na decilitr nebo >/= 5,6 milimolů na litr bez transfuze nebo závislosti na EPO do 7 dnů od posouzení. Sérový kreatinin musí být </= 1,0 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu podle institucionálního standardu (Glomerulární filtrační rychlost (GFR) může být také použita místo kreatininu nebo CrCl) musí být >/= 60 mililitry za minutu NEBO proteinurie močovou měrkou musí být </= 1+. Aspartátaminotransferáza (AST) A alaninaminotransferáza (ALT) musí být ≥ 2,5 násobek ULN NEBO každý musí být ≥ 5 násobek ULN pro subjekty s jaterními metastázami. Alkalická fosfatáza (ALP) musí být </= 2krát vyšší než ULN. Sérum
13. Celkový bilirubin Cont#12 musí být </= 2,0 miligramů na decilitr s výjimkou pacientů s Gilbertovou chorobou. Přímý bilirubin musí být </= horní hranice normálu pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5násobkem horní hranice normálu. Albumin musí být >/= 2,5 gramů na decilitr. Ejekční frakce levé komory (LVEF) musí být >/= 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigated Acquisition (MUGA) skenu. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) musí být </= 1,5 násobek horní hranice normálu, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) musí být ≥ 1,5 násobek horní hranice normálu, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií. Sérový fosfát musí být v normálním limitu. Sérový vápník musí být v normálním limitu
14. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
15. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 4 měsíců po poslední dávce studované medikace. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
16. Muži, kteří mají partnerku ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce od doby screeningu do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají v anamnéze nebo mají aktivní autoimunitní onemocnění, a to následovně: Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie ], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]). Pacienti s motorickou neuropatií autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre a Myasthenia Gravis) jsou vyloučeni. Pacienti s anamnézou autoimunitní tyreoiditidy jsou způsobilí, pokud je jejich současná porucha štítné žlázy léčena a stabilizována substituční nebo jinou léčebnou terapií.
2. Má aktivní infekce nebo závažné celkové zdravotní stavy (jako je aktivní infarkt myokardu (MI), cerebrovaskulární příhoda (CVA) nebo respirační selhání).
3. Jakákoli nevyřešená toxicita > 1. stupně (na CTCAE 4.0) z předchozí protirakovinné terapie nebo dříve podávané látky v době zařazení, s výjimkou alopecie, anémie 2. stupně (pokud je hemoglobin > 9 gramů na decilitr (g/dl)) Poznámka : Pokud se subjekt podrobil velkému chirurgickému zákroku, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
4. Přítomnost jakékoli klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality nebo jiného stavu (stavů), které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo podstatné části tenkého střeva.
5. Aktivní peptický vřed nebo anamnéza břišní píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zařazením
6. Předchozí velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zařazením.
7. Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin nebo srdce).
8. Má QTc >450 milisekund (ms) nebo QTc >480 ms pro subjekty s blokem raménka (BBB) ​​POZNÁMKY: QTc je interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci podle Bazettova vzorce (QTcB), Fridericiina vzorce (QTcF) a/ nebo jinou metodou, strojovým čtením nebo ručním přečtením. Konkrétní vzorec, který bude použit k určení způsobilosti a přerušení pro jednotlivého subjektu, by měl být stanoven před zahájením studie. Jinými slovy, k výpočtu QTc pro jednotlivého subjektu nelze použít několik různých vzorců a poté nejnižší hodnotu QTc použitou k zahrnutí nebo vyřazení subjektu ze studie. Pro účely analýzy dat bude použito QTcF.
9. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: - klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně (typu II) nebo třetího stupně - infarkt myokardu v anamnéze, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika, zavedení stentu nebo bypassového štěpu během posledních 6 měsíců před zařazením do studie - Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), - Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod 50 % - Známé srdeční metastázy.
10. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [SBP] >/= 150 milimetrů rtuti (mmHg) nebo diastolický krevní tlak [DBP] > 100 mmHg na základě průměru tří měření v přibližně 2minutových intervalech) POZNÁMKA: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena, pokud se provede třicet nebo více dní před zařazením.
11. Vrozená porucha funkce krevních destiček v anamnéze (např. Bernard-Soulierův syndrom, Chediak-Higashiho syndrom, Glanzmannova trombastenie, defekt zásobníku)
12. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. POZNÁMKA: Substituční dávka steroidů (ekvivalentní 10 mg prednisonu) je povolena.
13. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
14. Hypersenzitivita na Pembrolizumab nebo GSK2636771 nebo pomocné látky.
15. Má známou předchozí nebo další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
16. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň dvou týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
17. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by podle názoru registrujícího lékaře nebo PI narušovaly spolupráci s požadavky studie.
20. Má známou anamnézu nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Testování v době screeningu není vyžadováno.
21. Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C v době screeningu nebo jakákoliv anamnéza hepatitidy.
22. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
23. Současné použití nebo předpokládaný požadavek během studie jakéhokoli zakázaného léku (léků). Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.