Selektiivisen PI3K-beeta-inhibiittorin GSK2636771 tutkimus yhdessä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on metastaattinen melanooma ja PTEN-häviö

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
2. Olla >/= 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Todisteet PTEN-kadosta kasvaimissa IHC- tai molekyylianalyysillä.
4. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella.
5. Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla.
6. Potilaat, joilla on leikkaukseen kelpaamaton vaiheen III–IV metastaattinen syöpä, jotka eivät ole saavuttaneet täydellistä tai osittaista vastetta 6 kuukauden hoidon jälkeen tai jotka ovat edenneet PD-L1- tai PD-1-ohjatulla hoidolla, mukaan lukien yhdistelmät. Vaiheen II osan kelpoisuus rajoittuu potilaisiin, joilla on metastaattinen melanooma.
7. Vaiheessa I potilaille annetaan enemmän kuin kolme aikaisempaa systeemistä hoito-ohjelmaa. Potilaat, jotka on rekisteröity vaiheeseen II, voivat saada enintään kolme aikaisempaa systeemistä hoito-ohjelmaa ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV metastaattisen syövän hoitoon. Tämä sisältää kemoterapian, biologisen hoidon, biokemoterapian tai tutkimushoidon. Tämä ei sisällä adjuvanttiasetuksissa annettuja hoitoja.
8. Elinajanodote on vähintään 12 viikkoa.
9. Ei ole saanut kemoterapeuttista, biologista, tutkimusainetta, sädehoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 28 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta.
10. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä.
11. Tutkimuksen annoksen laajentamisen ja vaiheen II osissa potilaiden on oltava valmiita antamaan kudosta kasvainleesion äskettäin saadusta ydin- tai leikkausbiopsiasta ennen hoitoa ja vähintään kerran hoidon aikana. Korrelatiiviset biopsiat ovat valinnaisia ​​tutkimuksen vaiheen I osassa. Äskettäin saatu näytettä määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 6 viikkoa (42 päivää) ennen hoidon aloittamista päivänä 1 ilman väliin tulevaa systeemistä hoitoa.
12. 10 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta potilaan on osoitettava riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti: Absoluuttisen neutrofiilimäärän on oltava >/= 1500 mikrolitraa kohti (uL). Trombosyyttien on oltava >/=100 000 ul:aa kohti. Hemoglobiinin tulee olla >/= 9 grammaa desilitrassa tai >/= 5,6 millimoolia litrassa ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta 7 päivän kuluessa arvioinnista. Seerumin kreatiniinin on oltava </= 1,0 kertaa normaalin yläraja (ULN) TAI mitatun tai lasketun kreatiniinipuhdistuman laitosstandardia kohti (Glomerulaarisen suodatusnopeuden (GFR) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) on oltava >/= 60 millilitraa minuutissa TAI proteinurian virtsan mittatikun on oltava </= 1+. Aspartaattiaminotransferaasin (AST) JA alaniiniaminotransferaasin (ALT) on oltava </= 2,5 kertaa ULN TAI kunkin on oltava </= 5 kertaa ULN, jos koehenkilöllä on maksametastaaseja. Alkalisen fosfataasin (ALP) on oltava </= 2 kertaa ULN. Seerumi
13. Cont#12 kokonaisbilirubiinin on oltava </= 2,0 milligrammaa desilitraa kohden paitsi potilailla, joilla on Gilbertin tauti. Suoran bilirubiinin on oltava </= normaalin yläraja henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 kertaa normaalin yläraja. Albumiinin tulee olla >/= 2,5 grammaa desilitrassa. Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava >/= 50 % kaikukardiogrammin (ECHO) tai Multigated Acquisition (MUGA) -skannauksen perusteella. Kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) on oltava </= 1,5 kertaa normaalin yläraja, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella. Aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) on oltava </= 1,5 kertaa normaalin yläraja, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella. Seerumin fosfaatin on oltava normaalirajojen sisällä. Seerumin kalsiumin tulee olla normaalirajoissa
14. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
15. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.
16. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, on suostuttava käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä seulonnasta 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat suljetaan pois, jos heillä on ollut tai on aktiivinen autoimmuunisairaus seuraavasti: Potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on ollut oireenmukainen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma) ], systeeminen lupus erythematosus, autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi]). Potilaat, joilla on autoimmuunista alkuperää oleva motorinen neuropatia (esim. Guillain-Barren oireyhtymä ja myasthenia gravis), suljetaan pois. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhastulehdus, ovat kelpoisia, jos heidän nykyinen kilpirauhasen vajaatoimintansa hoidetaan ja vakaa korvaus- tai muulla lääkehoidolla.
2. Hänellä on aktiivisia infektioita tai vakavia yleisiä sairauksia (kuten aktiivinen sydäninfarkti (MI), aivoverenkiertohäiriö (CVA) tai hengitysvajaus).
3. Mikä tahansa ratkaisematon > asteen 1 toksisuus (per CTCAE 4.0) aikaisemmasta syöpähoidosta tai aiemmin annetusta lääkkeestä ilmoittautumishetkellä, paitsi hiustenlähtö, asteen 2 anemia (jos hemoglobiini on > 9 grammaa desilitraa kohden (g/dL)) Huomautus : Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
4. Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan (GI) poikkeavuus tai muu sairaus, joka voi muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahalaukun tai ohutsuolen merkittävän osan suuri resektio.
5. Aktiivinen peptinen haavasairaus tai anamneesissa vatsan fisteli, GI-perforaatio tai vatsansisäinen paise 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
6. Edellinen suuri leikkaus 28 päivää ennen ilmoittautumista.
7. Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. epävakaa tai kompensoitumaton hengitystie-, maksa-, munuais- tai sydänsairaus).
8. QTc on > 450 millisekuntia (ms) tai QTc > 480 ms koehenkilöillä, joilla on nipun haarakatkos (BBB) ​​HUOMAUTUKSIA: QTc on QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla (QTcB), Friderician kaavalla (QTcF) ja/ tai muulla menetelmällä, koneellisesti tai manuaalisesti ylilukemalla. Erityinen kaava, jota käytetään määritettäessä yksittäisen koehenkilön kelpoisuutta ja lopettamista, tulee määrittää ennen tutkimuksen aloittamista. Toisin sanoen useita eri kaavoja ei voida käyttää yksittäisen koehenkilön QTc:n laskemiseen ja sitten alhaisimman QTc-arvon laskemiseen, jota käytetään koehenkilön sisällyttämiseen tutkimukseen tai lopettamiseen. Tietojen analysoinnissa käytetään QTcF:ää.
9. Aiemmat tai todisteet sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista: - Kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien toisen asteen (tyyppi II) tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen katkos - Aiempi sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimotaudit (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia, stentointi tai ohitusleikkaus viimeisen 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista - Luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän mukaan - Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle 50 % - Tunnetut sydämen etäpesäkkeet.
10. Huonosti hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi [SBP] >/= 150 elohopeamillimetriä (mmHg) tai diastoliseksi verenpaineeksi [DBP] > 100 mmHg perustuen kolmen mittauksen keskiarvoon noin 2 minuutin välein) HUOMAA: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua, jos se tehdään vähintään 30 päivää ennen ilmoittautumista.
11. Aiempi synnynnäinen verihiutaleiden toimintahäiriö (esim. Bernard-Soulier-oireyhtymä, Chediak-Higashin oireyhtymä, Glanzmannin trombosthenia, varasto-altaan vika)
12. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta. HUOMAA: Korvausannossteroidit (vastaa 10 mg prednisonia) ovat sallittuja.
13. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
14. Yliherkkyys pembrolitsumabille tai GSK2636771:lle tai apuaineille.
15. Hänellä on tunnettu aiempi tai uusi pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
16. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään kaksi viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
17. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
18. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
19. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka rekisteröivän lääkärin tai PI:n näkemyksen mukaan haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
20. Hänellä on tunnettu historia tai positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) varalta (HIV 1/2 -vasta-aineet). Testausta seulonnan aikana ei vaadita.
21. Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo, positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti seulonnan aikana tai hepatiitti aiemmin.
22. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.
23. Kiellettyjen lääkkeiden nykyinen käyttö tai odotettu vaatimus tutkimuksen aikana. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.