Undersøgelse af den selektive PI3K-betahæmmer GSK2636771 i kombination med Pembrolizumab hos patienter med metastatisk melanom og PTEN-tab

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
2. Være >/= 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Bevis for PTEN-tab i tumorer ved IHC eller molekylær analyse.
4. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.
5. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
6. Patienter, som har inoperabel trin III til trin IV metastatisk cancer, som ikke har opnået fuldstændig eller delvis respons efter 6 måneders behandling, eller som er gået videre med PD-L1- eller PD-1-styret behandling, inklusive kombinationer. Fase II-delens berettigelse vil være begrænset til patienter med metastatisk melanom.
7. I fase I må patienter have mere end tre tidligere systemiske terapeutiske regimer. Patienter, der er tilmeldt fase II, kan ikke have mere end tre tidligere systemiske terapeutiske regimer for inoperabel stadium III eller stadium IV metastatisk cancer. Dette omfatter kemoterapi, biologisk terapi, biokemoterapi eller undersøgelsesbehandling. Dette inkluderer ikke nogen behandlinger givet i adjuverende indstilling.
8. Hav en forventet levetid på mindst 12 uger.
9. Har ikke modtaget noget kemoterapeutisk, biologisk, forsøgsmiddel, strålebehandling eller brugt et forsøgsudstyr inden for 28 dage efter administration af studielægemidlet.
10. I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
11. I forbindelse med dosisudvidelsen og fase II-delene af undersøgelsen skal patienterne være villige til at give væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion før og mindst ét ​​tidspunkt under behandlingen. Korrelative biopsier vil være valgfri i fase I-delen af ​​undersøgelsen. Nyindhentet er defineret som en prøve, der er opnået op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1 uden intervenerende systemisk terapi.
12. Inden for 10 dage efter behandlingsstart skal forsøgspersonen demonstrere tilstrækkelig organfunktion defineret som følger: Absolut neutrofiltal skal være >/= 1500 pr. mikroliter (uL). Blodplader skal være >/=100.000 pr. uL. Hæmoglobin skal være >/= 9 gram pr. deciliter eller >/= 5,6 millimol pr. liter uden transfusion eller EPO-afhængighed inden for 7 dage efter vurdering. Serumkreatinin skal være </= 1,0 gange den øvre grænse for normal (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance pr. institutionel standard (Glomerular Filtration Rate (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) skal være >/= 60 milliliter i minuttet ELLER proteinuri ved urinpind skal være </= 1+. Aspartataminotransferase (AST) OG alaninaminotransferase (ALT) skal være </= 2,5 gange ULN ELLER skal hver være </= 5 gange ULN for forsøgspersoner med levermetastaser. Alkalisk fosfatase (ALP) skal være </= 2 gange ULN. Serum
13. Kont #12 total bilirubin skal være </= 2,0 milligram pr. deciliter undtagen hos patienter med Gilberts sygdom. Direkte bilirubin skal være </= den øvre normalgrænse for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 gange den øvre normalgrænse. Albumin skal være >/= 2,5 gram pr. deciliter. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) skal være >/= 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller Multigated Acquisition (MUGA) scanning. International Normalized Ratio (INR) skal være </= 1,5 gange den øvre grænse for normal, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) skal være </= 1,5 gange den øvre grænse for normal, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Serumfosfat skal være inden for normalgrænsen. Serumcalcium skal være inden for normalgrænsen
14. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
15. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
16. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge acceptable præventionsmetoder fra screeningstidspunktet til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter er udelukket, hvis de har en historie med eller aktiv autoimmun sygdom, som følger: Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi) ], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose]). Patienter med motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre Syndrom og Myasthenia Gravis), er udelukket. Patienter med en historie med autoimmun thyroiditis er berettigede, hvis deres nuværende skjoldbruskkirtellidelse er behandlet og stabil med erstatning eller anden medicinsk behandling.
2. Har aktive infektioner eller alvorlige generelle medicinske tilstande (såsom aktivt myokardieinfarkt (MI), cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller respirationssvigt).
3. Enhver uafklaret > Grad 1 toksicitet (pr. CTCAE 4.0) fra tidligere anti-cancerbehandling eller tidligere administreret middel på tidspunktet for tilmelding, undtagen alopeci, Grad 2 anæmi (hvis hæmoglobin er >9 gram pr. deciliter (g/dL)) Bemærk : Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
4. Tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant gastrointestinal (GI) abnormitet eller andre tilstand(er), der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af maven eller en væsentlig del af tyndtarmen.
5. Aktiv mavesår sygdom eller anamnese med abdominal fistel, GI-perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før tilmelding
6. Tidligere større operation inden for 28 dage før indskrivning.
7. Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom).
8. Har en QTc >450 millisekunder (msec) eller QTc >480 msec for forsøgspersoner med bundle branch block (BBB) ​​BEMÆRKNINGER: QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens ved Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF) og/ eller en anden metode, maskinlæst eller manuelt overlæst. Den specifikke formel, der vil blive brugt til at bestemme berettigelse og afbrydelse af et individuelt forsøgsperson, bør bestemmes før påbegyndelse af undersøgelsen. Med andre ord kan flere forskellige formler ikke bruges til at beregne QTc for et individuelt forsøgsperson og derefter den laveste QTc-værdi, der bruges til at inkludere eller afbryde forsøgspersonen fra forsøget. Til brug for dataanalyse vil QTcF blive brugt.
9. Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et eller flere af følgende: - Klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive andengrads (type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering - Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik, stenting eller bypass-transplantation inden for de seneste 6 måneder før tilmelding - Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem - Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under 50 % - Kendte hjertemetastaser.
10. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk [SBP] på >/= 150 millimeter kviksølv (mmHg) eller diastolisk blodtryk [DBP] på >100 mmHg baseret på et gennemsnit af tre målinger med ca. 2-minutters intervaller) BEMÆRK: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt, hvis det sker tredive eller flere dage før indskrivning.
11. Anamnese med medfødt trombocytfunktionsdefekt (f.eks. Bernard-Soulier syndrom, Chediak-Higashi syndrom, Glanzmann trombastheni, lagerbassindefekt)
12. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. BEMÆRK: Erstatningsdosissteroider (svarende til 10 mg prednison) er tilladt.
13. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
14. Overfølsomhed over for Pembrolizumab eller GSK2636771 eller hjælpestoffer.
15. Har en kendt tidligere eller yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
16. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst to uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
17. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
18. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der efter den registrerende læges eller PI's opfattelse ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
20. Har en kendt historie eller positiv test for humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Test på tidspunktet for screening er ikke påkrævet.
21. Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), positivt hepatitis C-antistoftestresultat på tidspunktet for screening eller enhver historie med hepatitis.
22. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.
23. Aktuel brug af eller forventet krav under undersøgelsen af ​​enhver forbudt medicin. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.