Studie av den selektiva PI3K-beta-hämmaren GSK2636771 i kombination med Pembrolizumab hos patienter med metastaserande melanom och PTEN-förlust

Inklusionskriterier:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
2. Var >/= 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Bevis på PTEN-förlust i tumörer genom IHC eller molekylär analys.
4. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1.
5. Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
6. Patienter som har inopererbar metastaserande cancer i stadium III till stadium IV som inte har uppnått fullständigt eller partiellt svar efter 6 månaders behandling eller som har utvecklats med PD-L1- eller PD-1-inriktad terapi inklusive kombinationer. Fas II-delen kommer att vara begränsad till patienter med metastaserande melanom.
7. I fas I tillåts patienter att ha mer än tre tidigare systemiska terapeutiska kurer. Patienter som är inskrivna i fas II kan inte ha mer än tre tidigare systemiska terapeutiska kurer för inoperbar stadium III eller stadium IV metastaserande cancer. Detta inkluderar kemoterapi, biologisk terapi, biokemoterapi eller utredningsbehandling. Detta inkluderar inte några terapier som ges i adjuvansmiljön.
8. Ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
9. Har inte fått något kemoterapeutiskt, biologiskt, undersökningsmedel, strålbehandling eller använt en undersökningsapparat inom 28 dagar efter administrering av studieläkemedlet.
10. Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
11. När det gäller dosexpansionen och fas II-delarna av studien måste patienterna vara villiga att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada före och åtminstone en tidpunkt under behandlingen. Korrelativa biopsier kommer att vara valfria i fas I-delen av studien. Nyinhämtat definieras som ett prov som tagits upp till 6 veckor (42 dagar) före behandlingsstart på dag 1 utan mellanliggande systemisk terapi.
12. Inom 10 dagar efter behandlingsstart måste patienten visa adekvat organfunktion definierad enligt följande: Det absoluta antalet neutrofiler måste vara >/= 1500 per mikroliter (uL). Trombocyter måste vara >/=100 000 per uL. Hemoglobin måste vara >/= 9 gram per deciliter eller >/= 5,6 millimol per liter utan transfusion eller EPO-beroende inom 7 dagar efter bedömning. Serumkreatinin måste vara </= 1,0 gånger den övre normalgränsen (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance per institutionell standard (Glomerular Filtration Rate (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) måste vara >/= 60 milliliter per minut ELLER proteinuri med urinsticka måste vara </= 1+. Aspartataminotransferas (AST) OCH alaninaminotransferas (ALT) måste vara </= 2,5 gånger ULN ELLER måste var och en vara </= 5 gånger ULN för patienter med levermetastaser. Alkaliskt fosfatas (ALP) måste vara </= 2 gånger ULN. Serum
13. Kont.#12 totalt bilirubin måste vara </= 2,0 milligram per deciliter förutom hos patienter med Gilberts sjukdom. Direkt bilirubin måste vara </= den övre normalgränsen för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 gånger den övre normalgränsen. Albumin måste vara >/= 2,5 gram per deciliter. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) måste vara >/= 50 % genom ekokardiogram (ECHO) eller Multigated Acquisition (MUGA) skanning. International Normalized Ratio (INR) måste vara </= 1,5 gånger den övre normalgränsen om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som protrombintiden (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) måste vara </= 1,5 gånger den övre normalgränsen såvida inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia. Serumfosfat måste ligga inom normalgränsen. Serumkalcium måste ligga inom normalgränsen
14. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
15. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 4 månader efter den sista dosen av studiemedicin. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
16. Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda acceptabla preventivmetoder från tidpunkten för screening till 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingar.

Exklusions kriterier:

1. Patienter exkluderas om de har en historia av eller aktiv autoimmun sjukdom, enligt följande: Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom exkluderas från denna studie liksom patienter med en historia av symtomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi) ], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]). Patienter med motorisk neuropati som anses ha autoimmunt ursprung (t.ex. Guillain-Barre syndrom och Myasthenia Gravis) exkluderas. Patienter med en historia av autoimmun tyreoidit är berättigade om deras nuvarande sköldkörtelsjukdom är behandlad och stabil med ersättning eller annan medicinsk behandling.
2. Har aktiva infektioner eller allvarliga allmänna medicinska tillstånd (såsom aktiv hjärtinfarkt (MI), cerebrovaskulär olycka (CVA) eller andningssvikt).
3. Eventuell olöst > Grad 1 toxicitet (per CTCAE 4.0) från tidigare anti-cancerterapi eller tidigare administrerat medel vid tidpunkten för inskrivningen, förutom alopeci, Grad 2 anemi (om hemoglobinet är >9 gram per deciliter (g/dL)) Obs : Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjades.
4. Förekomst av någon kliniskt signifikant gastrointestinal (GI) abnormitet eller andra tillstånd som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av magen eller en betydande del av tunntarmen.
5. Aktiv magsårsjukdom eller historia av bukfistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före inskrivning
6. Tidigare större operation inom 28 dagar före inskrivning.
7. Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, lever-, njur- eller hjärtsjukdom).
8. Har en QTc >450 millisekunder (ms) eller QTc >480 ms för försökspersoner med bundle branch block (BBB) ​​ANMÄRKNINGAR: QTc är QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens med Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF) och/ eller annan metod, maskinläst eller manuellt överläst. Den specifika formeln som kommer att användas för att bestämma behörighet och avbrytande av en enskild patient bör fastställas innan studien påbörjas. Med andra ord kan flera olika formler inte användas för att beräkna QTc för en enskild försöksperson och sedan det lägsta QTc-värdet som används för att inkludera eller avbryta försökspersonen från försöket. För dataanalys kommer QTcF att användas.
9. Anamnes eller tecken på kardiovaskulär risk inklusive något av följande: - Kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) avvikelser inklusive andra graden (typ II) eller tredje gradens atrioventrikulär blockering - Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation under de senaste 6 månaderna före inskrivning - Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem - Vänster kammare ejektionsfraktion (LVEF) under 50 % - Kända hjärtmetastaser.
10. Dåligt kontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck [SBP] på >/= 150 millimeter kvicksilver (mmHg) eller diastoliskt blodtryck [DBP] på >100 mmHg baserat på ett medelvärde av tre mätningar med cirka 2 minuters intervaller) OBS! Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten om det görs trettio eller fler dagar före inskrivningen.
11. Historik av medfödd trombocytfunktionsdefekt (t.ex. Bernard-Souliers syndrom, Chediak-Higashi syndrom, Glanzmann trombasteni, lagringspooldefekt)
12. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. OBS: Ersättningsdossteroider (motsvarande 10 mg prednison) är tillåtna.
13. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
14. Överkänslighet mot Pembrolizumab eller GSK2636771 eller hjälpämnen.
15. Har en känd tidigare eller ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
16. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst två veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
17. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
18. har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
19. Har kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som enligt den registrerande läkarens eller PI:s uppfattning skulle störa samarbetet med prövningens krav.
20. Har en känd historia eller positivt test för humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar). Testning vid tidpunkten för screening krävs inte.
21. Förekomst av hepatit B-ytantigen (HBsAg), positivt hepatit C-antikroppstestresultat vid tidpunkten för screening eller någon historia av hepatit.
22. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.
23. Aktuell användning av eller förväntat krav under studien av eventuella förbjudna läkemedel. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.