Studie av den selektive PI3K-beta-hemmeren GSK2636771 i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med metastatisk melanom og PTEN-tap

Inklusjonskriterier:

1. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
2. Være >/= 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Bevis på PTEN-tap i svulster ved IHC eller molekylær analyse.
4. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1.
5. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
6. Pasienter som har ikke-opererbar stadium III til stadium IV metastatisk kreft som ikke har oppnådd fullstendig eller delvis respons etter 6 måneders behandling eller som har kommet videre med PD-L1- eller PD-1-rettet terapi inkludert kombinasjoner. Fase II-delen vil være begrenset til pasienter med metastatisk melanom.
7. I fase I har pasienter lov til å ha mer enn tre tidligere systemiske terapeutiske regimer. Pasienter som er registrert i fase II, kan ikke ha mer enn tre tidligere systemiske terapeutiske regimer for ikke-opererbar stadium III eller stadium IV metastatisk kreft. Dette inkluderer kjemoterapi, biologisk terapi, biokjemoterapi eller undersøkelsesbehandling. Dette inkluderer ikke noen terapier gitt i adjuvant setting.
8. Ha en forventet levetid på minst 12 uker.
9. Har ikke mottatt kjemoterapeutisk, biologisk, undersøkelsesmiddel, strålebehandling eller brukt undersøkelsesutstyr innen 28 dager etter administrering av studiemedisin.
10. Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
11. Når det gjelder doseutvidelsen og fase II-delene av studien, må pasienter være villige til å gi vev fra en nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon før og minst ett tidspunkt under behandlingen. Korrelative biopsier vil være valgfrie i fase I-delen av studien. Nyinnhentet er definert som en prøve tatt inntil 6 uker (42 dager) før behandlingsstart på dag 1 uten intervenerende systemisk terapi.
12. Innen 10 dager etter behandlingsstart må pasienten demonstrere adekvat organfunksjon definert som følger: Absolutt nøytrofiltall må være >/= 1500 per mikroliter (uL). Blodplater må være >/=100 000 per uL. Hemoglobin må være >/= 9 gram per desiliter eller >/= 5,6 millimol per liter uten transfusjon eller EPO-avhengighet innen 7 dager etter vurdering. Serumkreatinin må være </= 1,0 ganger øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance per institusjonsstandard (Glomerular Filtration Rate (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) må være >/= 60 milliliter per minutt ELLER proteinuri med urinpeilepinne må være </= 1+. Aspartataminotransferase (AST) OG alaninaminotransferase (ALT) må være </= 2,5 ganger ULN ELLER hver må være </= 5 ganger ULN for forsøkspersoner med levermetastaser. Alkalisk fosfatase (ALP) må være </= 2 ganger ULN. Serum
13. Kont #12 total bilirubin må være </= 2,0 milligram per desiliter unntatt hos pasienter med Gilberts sykdom. Direkte bilirubin må være </= øvre normalgrense for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ganger øvre normalgrense. Albumin må være >/= 2,5 gram per desiliter. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) må være >/= 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller Multigated Acquisition (MUGA) skanning. International Normalized Ratio (INR) må være </= 1,5 ganger øvre normalgrense med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) må være </= 1,5 ganger øvre normalgrense med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. Serumfosfat må være innenfor normalgrense. Serumkalsium må være innenfor normalgrensen
14. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
15. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 4 måneder etter siste dose med studiemedisin. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.
16. Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner i fertil alder må samtykke i å bruke akseptable prevensjonsmetoder fra tidspunktet for screening til 3 måneder etter siste dose av studiebehandlinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter ekskluderes hvis de har en historie med eller aktiv autoimmun sykdom, som følger: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom er ekskludert fra denne studien, og det samme gjelder pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi] ], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]). Pasienter med motorisk nevropati som anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis) er ekskludert. Pasienter med en historie med autoimmun tyreoiditt er kvalifisert hvis deres nåværende skjoldbruskkjertellidelse er behandlet og stabil med erstatning eller annen medisinsk behandling.
2. Har aktive infeksjoner eller alvorlige generelle medisinske tilstander (som aktivt hjerteinfarkt (MI), cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller respirasjonssvikt).
3. Eventuell uløst > Grad 1 toksisitet (per CTCAE 4.0) fra tidligere anti-kreftbehandling eller tidligere administrert middel ved registreringstidspunktet, bortsett fra alopecia, Grad 2 anemi (hvis hemoglobin er >9 gram per desiliter (g/dL)) Merknad : Hvis forsøkspersonen gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
4. Tilstedeværelse av enhver klinisk signifikant gastrointestinal (GI) abnormitet eller annen(e) tilstand(er) som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av magen eller en betydelig del av tynntarmen.
5. Aktiv magesårsykdom eller historie med abdominal fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før innmelding
6. Tidligere større operasjon innen 28 dager før påmelding.
7. Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabil eller ukompensert luftveis-, lever-, nyre- eller hjertesykdom).
8. Har en QTc >450 millisekunder (msec) eller QTc >480 msec for forsøkspersoner med bundle branch block (BBB) ​​MERKNADER: QTc er QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens ved Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF), og/ eller en annen metode, maskinlest eller manuelt overlest. Den spesifikke formelen som vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering og seponering for et individuelt emne, bør bestemmes før oppstart av studien. Flere forskjellige formler kan med andre ord ikke brukes til å beregne QTc for et enkelt individ og deretter den laveste QTc-verdien som brukes til å inkludere eller avbryte forsøkspersonen fra forsøket. For formål med dataanalyse vil QTcF bli brukt.
9. Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende: - Klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inkludert andre grad (type II) eller tredje grad atrioventrikulær blokkering - Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronarsyndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk, stenting, eller bypass-grafting i løpet av de siste 6 månedene før registrering - Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem - Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under 50 % - Kjente hjertemetastaser.
10. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [SBP] på >/= 150 millimeter kvikksølv (mmHg) eller diastolisk blodtrykk [DBP] på >100 mmHg basert på et gjennomsnitt av tre målinger med ca. 2-minutters intervaller) MERK: Oppstart eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt dersom det gjøres tretti eller flere dager før påmelding.
11. Anamnese med medfødt blodplatefunksjonsdefekt (f.eks. Bernard-Soulier syndrom, Chediak-Higashi syndrom, Glanzmann trombasteni, lagringsbassengdefekt)
12. Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. MERK: Erstatningsdosesteroider (tilsvarer 10 mg prednison) er tillatt.
13. Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
14. Overfølsomhet overfor Pembrolizumab eller GSK2636771 eller hjelpestoffer.
15. Har en kjent tidligere eller ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
16. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst to uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
17. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
18. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
19. Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som etter registreringslegens eller PI's oppfatning vil forstyrre samarbeidet med kravene i forsøket.
20. Har en kjent historie eller positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Testing på tidspunktet for screening er ikke nødvendig.
21. Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), positivt hepatitt C-antistoff-testresultat på tidspunktet for screening eller noen historie med hepatitt.
22. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.
23. Gjeldende bruk av eller forventet krav under studiet av forbudte medisiner. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.