在程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1) 阻断后进展的晚期或不可切除黑色素瘤患者中序贯 ONCOS-102、表达 GMCSF 的工程溶瘤腺病毒和 Pembrolizumab 的初步研究

纳入标准：

• 18 岁或以上的成年人。
• 对于美国站点：组织病理学证实的黑色素瘤具有可注射的皮肤或淋巴结转移，治疗研究者认为尽管使用了食品和药物管理局 (FDA) 批准的抗 PD1 药物，有或没有 ipilimumab，但该黑色素瘤仍在进展。
• 对于欧洲站点：组织病理学证实的黑色素瘤具有可注射的皮肤或淋巴结转移，治疗研究者认为尽管使用了监管批准的抗 PD1 药物，有或没有易普利姆玛，但仍有进展。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 至 1。
• 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病。
• 可接受的凝血状态：凝血的国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间≤1.5 x 正常值上限（ULN）。
• 首次剂量方案治疗前 21 天完成局部治疗，例如放疗、手术切除、注射免疫疗法或局部促炎剂。
• 先前癌症治疗的不良事件（不包括脱发）必须已恢复到 1 级（CTCAE，最新版本）。 允许稳定的 2 级 AE，例如内分泌疾病，首席研究员可以根据具体情况考虑其他慢性稳定的 AE。
• 在研究治疗的第一天之前至少 4 周内脑转移的临床稳定性。

• 可接受的肝肾功能定义为：

  • 总胆红素≤1.5 x ULN（不包括吉尔伯特病患者）
  • 天冬氨酸转氨酶（AST、SGOT）、丙氨酸转氨酶（ALT、SGPT）≤3.0 x ULN
  • 血清肌酐≤1.5 x ULN

• 可接受的血液学功能定义为（患者可以输血以满足血红蛋白进入标准）：

  • 血红蛋白≥9 g/dL
  • 中性粒细胞≥1.5 x 10^9/L
  • 血小板计数 ≥75 x 10^9/L
• 能够提供有效的书面知情同意书。
• 所有有生育能力的女性在筛选时的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。
• 对于美国站点：所有患者必须同意使用屏障避孕（即 避孕套）在研究治疗期间以及最后一次病毒治疗后 2 个月和最后一次化疗和派姆单抗给药后 4 个月。
• 对于欧洲站点：所有患者必须同意在服用 CPO 后至少 6 个月（根据最新的国家特定 SmPC）、最后一次 pembrolizumab 给药后最多 4 个月以及最后一次给药后最多 2 个月内使用高效避孕措施ONCOS-102，以最后到者为准。
• 对于欧洲站点：所有有生育能力的女性必须同意在整个研究过程中从基线开始进行妊娠检测，从第 22 天开始每 3 周一次，直到研究药物的最后一剂（ONCOS-102 和 pembrolizumab），然后至少每月一次6个月。

排除标准：

• 一种需要接受治疗性抗凝血剂的伴随疾病，在主治医师看来不能安全地允许治疗性注射 ONCOS-102 和肿瘤活检。 关于在活组织检查等侵入性手术期间保持治疗性抗凝血剂，可以遵循当地临床实践。
• 治疗医师认为伴随的医疗状况会给 ONCOS-102 的治疗性注射带来不合理的额外风险。
• 对于美国站点：在首剂方案治疗前 28 天内收到研究药物。
• 对于欧洲站点：在首次给药方案治疗之前的 28 天内，当前参与或参与研究药物的研究。 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。
• 任何有症状的自身免疫性疾病（如狼疮、硬皮病、克罗恩病、溃疡性结肠炎）需要给予 >10mg 泼尼松当量。 允许使用较低剂量的类固醇治疗垂体炎等病症。

• 任何先前的严重不良事件归因于先前的抗 PD1 治疗，在主要研究者看来，这将禁忌 pembrolizumab 给药，例如：

  • 2 级或更高级别的肺炎
  • 4 级 AST 或 ALT 升高
  • PD1 阻断引起的 3 级或更高级结肠炎；请注意，不排除易普利姆玛引起的结肠炎
  • 注意：在没有胰腺炎临床症状的情况下，淀粉酶或脂肪酶升高不是本试验治疗的禁忌症
• 已知活动性感染乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 或 HIV。 清除 HBV/HCV 感染并不排除，也不是 HIV 感染伴分化簇 4 (CD4) 计数 >500 且病毒载量检测不到。
• 活动性细菌、病毒或真菌感染，除了针对 HIV 的抗病毒维持治疗外，还需要全身治疗。
• 器官移植史。
• 需要慢性全身免疫抑制剂的患者，包括类固醇（泼尼松每日当量> 10 mg）。
• 临床上不稳定的脑转移（例如 研究药物首次给药后 4 周内影像学显示明确生长，需要放射治疗，或类固醇 >10mg 泼尼松当量）。
• 已知严重的先天性或获得性细胞或体液免疫缺陷，例如常见的变异型免疫缺陷。
• 对于美国网站：目前已怀孕或正在哺乳或计划在方案治疗结束后 4 个月内或最多 4 个月内怀孕的女性。
• 对于欧洲网站：目前怀孕或哺乳或计划在方案治疗结束后 6 个月内或最多 6 个月内怀孕的女性。