Pilotní studie sekvenčního ONCOS-102, uměle vytvořeného onkolytického adenoviru exprimujícího GMCSF, a pembrolizumabu u pacientů s pokročilým nebo neresekovatelným melanomem progredujícím po blokádě proteinu 1 programované buněčné smrti (PD1)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí ve věku 18 let nebo starší.
• Pro pracoviště v USA: Histopatologicky potvrzený melanom s injekčními metastázami do kůže nebo lymfatických uzlin, který podle názoru ošetřujícího zkoušejícího progredoval navzdory podávání anti-PD1 látky schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), s ipilimumabem nebo bez něj.
• Pro evropská pracoviště: Histopatologicky potvrzený melanom s injekčními metastázami do kůže nebo lymfatických uzlin, který podle názoru ošetřujícího zkoušejícího progredoval navzdory podávání regulační látky schválené anti-PD1, s ​​ipilimumabem nebo bez něj.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Přijatelný koagulační stav: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) srážení krve, protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas v rámci ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
• Dokončení lokální terapie, jako je ozařování, chirurgická resekce, injekční imunoterapie nebo lokální prozánětlivá látka, 21 dní před první dávkou protokolární terapie.
• Nežádoucí účinky z předchozích terapií rakoviny (kromě alopecie) se musely upravit na stupeň 1 (CTCAE, nejnovější verze). Stabilní AE stupně 2, jako jsou endokrinní stavy, jsou povoleny a další chronické stabilní AE může hlavní zkoušející případ od případu zvážit.
• Klinická stabilita mozkových metastáz po dobu alespoň 4 týdnů před prvním dnem studijní terapie.

• Přijatelné funkce jater a ledvin definované jako:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (nezahrnuje pacienty s Gilbertovou chorobou)
  • Aspartátaminotransferáza (AST, SGOT), alaninaminotransferáza (ALT, SGPT) ≤3,0 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN

• Přijatelná hematologická funkce definovaná jako (Pacientům lze podat transfuzi, aby splnili vstupní kritéria hemoglobinu):

  • Hemoglobin ≥9 g/dl
  • Neutrofily ≥1,5 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček ≥75 x 10^9/l
• Schopnost poskytnout platný písemný informovaný souhlas.
• Všechny ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v moči nebo séru.
• Pro místa v USA: Všichni pacienti musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (tj. kondom) během studijní léčby a 2 měsíce po poslední virové léčbě a 4 měsíce po poslední dávce chemoterapie a pembrolizumabu.
• Pro evropská pracoviště: Všechny pacientky musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po dobu nejméně 6 měsíců (podle posledního SmPC specifického pro danou zemi) po podání CPO, až 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu a až 2 měsíce po poslední dávce ONCOS-102, podle toho, co nastane jako poslední.
• Pro evropská pracoviště: Všechny ženy ve fertilním věku musí souhlasit s prováděním těhotenských testů v průběhu studie počínaje výchozím stavem, každé 3 týdny ode dne 22 do poslední dávky studovaného léku (ONCOS-102 a pembrolizumab) a poté každý měsíc po dobu nejméně 6 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• Souběžný zdravotní stav vyžadující podání terapeutického antikoagulantu, který podle názoru ošetřujícího lékaře nemůže bezpečně umožnit terapeutickou injekci ONCOS-102 a biopsie nádoru. S ohledem na držení terapeutického antikoagulancia během invazivních postupů, jako jsou biopsie, lze dodržet místní klinickou praxi.
• Doprovodný zdravotní stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře představoval nepřiměřené dodatečné riziko pro terapeutickou injekci ONCOS-102.
• Pro pracoviště v USA: Příjem vyšetřovacích látek do 28 dnů před první dávkou protokolární terapie.
• Pro evropská pracoviště: Současná účast nebo účast ve studii zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Jakékoli symptomatické autoimunitní onemocnění (jako je lupus, sklerodermie, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), které vyžaduje podání >10 mg ekvivalentu prednisonu. U stavů, jako je hypofyzitida, jsou povoleny nižší dávky steroidů.

• Jakákoli předchozí závažná nežádoucí příhoda přisuzovaná předchozí léčbě anti-PD1, která by podle názoru hlavního zkoušejícího kontraindikovala podávání pembrolizumabu, jako například:

  • Pneumonitida 2. nebo vyššího stupně
  • Elevace AST nebo ALT 4. stupně
  • kolitida 3. nebo vyššího stupně přičitatelná blokádě PD1; všimněte si, že kolitida přisuzovaná ipilimumabu není vyloučena
  • Poznámka: při absenci klinických příznaků pankreatitidy není zvýšení amylázy nebo lipázy kontraindikací léčby v této studii
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo HIV. Vyloučená infekce HBV/HCV není vyloučením ani infekce HIV s počtem shluků diferenciací 4 (CD4) >500 a nedetekovatelnou virovou zátěží.
• Aktivní bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu kromě antivirové udržovací léčby HIV.
• Historie transplantace orgánů.
• Pacienti vyžadující chronická systémová imunosupresiva, včetně steroidů (denně ekvivalentní prednisonu > 10 mg).
• Mozkové metastázy, které jsou klinicky nestabilní (např. vykazující jednoznačný růst na zobrazení, vyžadující radiační terapii nebo steroidy >10 mg ekvivalentu prednisonu) během 4 týdnů od první dávky studovaného léku.
• Známá těžká vrozená nebo získaná buněčná nebo humorální imunodeficience, jako je běžná variabilní imunodeficience.
• Pro stránky v USA: Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během nebo do 4 měsíců po ukončení protokolární terapie.
• Pro evropská pracoviště: Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během nebo do 6 měsíců po ukončení protokolární terapie.