Пилотное исследование Sequential ONCOS-102, сконструированного онколитического аденовируса, экспрессирующего GMCSF, и пембролизумаба у пациентов с далеко зашедшей или нерезектабельной меланомой, прогрессирующей после блокады белка 1 (PD1) запрограммированной клеточной смерти

Критерии включения:

• Взрослые от 18 лет и старше.
• Для США: гистопатологически подтвержденная меланома с инъекционным метастазированием в кожу или лимфатические узлы, которое, по мнению лечащего врача, прогрессировало, несмотря на введение анти-PD1-препарата, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), с ипилимумабом или без него.
• Для европейских центров: гистопатологически подтвержденная меланома с инъекционным метастазированием в кожу или лимфатические узлы, которое, по мнению лечащего врача, прогрессировало, несмотря на введение анти-PD1-препарата, одобренного регулирующими органами, с ипилимумабом или без него.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
• Приемлемый коагуляционный статус: международное нормализованное отношение (МНО) свертываемости крови, протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени в пределах ≤1,5 ​​x верхней границы нормы (ВГН).
• Завершение местной терапии, такой как лучевая терапия, хирургическая резекция, инъекционная иммунная терапия или местное провоспалительное средство, за 21 день до первой дозы протокольной терапии.
• Побочные явления от предыдущей терапии рака (за исключением алопеции) должны были уменьшиться до степени 1 (CTCAE, самая последняя версия). Допускаются стабильные НЯ 2 степени, такие как эндокринные заболевания, а другие хронические стабильные НЯ могут рассматриваться главным исследователем в каждом конкретном случае.
• Клиническая стабильность метастазов в головной мозг в течение как минимум 4 недель до первого дня исследуемой терапии.

• Приемлемые функции печени и почек определяются как:

  • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (не включает пациентов с болезнью Жильбера)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ, СГОТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ, СГПТ) ≤3,0 x ВГН
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН

• Приемлемая гематологическая функция определяется как (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать критериям включения гемоглобина):

  • Гемоглобин ≥9 г/дл
  • Нейтрофилы ≥1,5 x 10^9/л
  • Количество тромбоцитов ≥75 x 10^9/л
• Способен предоставить действительное письменное информированное согласие.
• Все женщины детородного возраста при скрининге должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность.
• Для центров в США: все пациенты должны дать согласие на использование барьерной контрацепции (т.е. презерватив) во время исследуемого лечения и в течение 2 месяцев после последнего лечения вируса и в течение 4 месяцев после последней дозы химиотерапии и пембролизумаба.
• Для европейских центров: все пациенты должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в течение не менее 6 месяцев (согласно последней версии SmPC для конкретной страны) после введения CPO, до 4 месяцев после последней дозы пембролизумаба и до 2 месяцев после последней дозы. ONCOS-102, в зависимости от того, что наступит последним.
• Для европейских центров: все женщины детородного возраста должны согласиться на проведение тестирования на беременность на протяжении всего исследования, начиная с исходного уровня, каждые 3 недели с 22-го дня до последней дозы исследуемого препарата (ONCOS-102 и пембролизумаб), а затем каждый месяц в течение не менее 6 месяцев.

Критерий исключения:

• Сопутствующее заболевание, требующее приема терапевтического антикоагулянта, которое, по мнению лечащего врача, не позволяет безопасно проводить терапевтическое введение ONCOS-102 и биопсию опухоли. Можно следовать местной клинической практике в отношении проведения лечебного антикоагулянта во время инвазивных процедур, таких как биопсия.
• Сопутствующее заболевание, которое, по мнению лечащего врача, может представлять необоснованный дополнительный риск для терапевтического введения ONCOS-102.
• Для центров в США: получение исследуемых агентов в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии.
• Для европейских центров: Текущее участие или участие в исследовании исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии. Примечание: участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Любое симптоматическое аутоиммунное заболевание (например, волчанка, склеродермия, болезнь Крона, язвенный колит), требующее введения >10 мг эквивалента преднизолона. Разрешены более низкие дозы стероидов при таких состояниях, как гипофизит.

• Любое предшествующее серьезное нежелательное явление, связанное с предшествующей терапией против PD1, которое, по мнению главного исследователя, будет противопоказанием к назначению пембролизумаба, например:

  • Пневмонит 2 степени или выше
  • Повышение АСТ или АЛТ 4 степени
  • колит 3 степени или выше, связанный с блокадой PD1; обратите внимание, что колит, связанный с ипилимумабом, не исключен
  • Примечание: при отсутствии клинических симптомов панкреатита повышение уровня амилазы или липазы не является противопоказанием к терапии в этом исследовании.
• Известная активная инфекция вирусом гепатита В (ВГВ), вирусом гепатита С (ВГС) или ВИЧ. Исчезновение инфекции HBV/HCV не является исключением, равно как и ВИЧ-инфекция с кластером дифференцировки 4 (CD4) >500 и неопределяемой вирусной нагрузкой.
• Активные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системной терапии, помимо противовирусной поддерживающей терапии ВИЧ.
• История трансплантации органов.
• Пациенты, нуждающиеся в длительном применении системных иммунодепрессантов, включая стероиды (эквивалент преднизолона > 10 мг в сутки).
• Клинически нестабильные метастазы в головной мозг (например, показывающий явный рост при визуализации, требующий лучевой терапии или стероидов > 10 мг эквивалента преднизолона) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Известный тяжелый врожденный или приобретенный клеточный или гуморальный иммунодефицит, такой как общий вариабельный иммунодефицит.
• Для сайтов в США: женщины, которые беременны или кормят грудью в настоящее время или планируют забеременеть во время или в течение 4 месяцев после окончания терапии по протоколу.
• Для европейских центров: женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время или в течение 6 месяцев после окончания терапии по протоколу.