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11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型抑制剂靶向医源性库欣综合征 (TICSI)

2021年5月12日 更新者：University of Oxford

用 11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型抑制剂 (TICSI) 靶向医源性库欣综合征

目前，英国和美国有 2-3% 的人口接受糖皮质激素治疗。 严重的不良反应不仅限于长期使用；反复短程给药与发病率和死亡率增加有关。 与糖皮质激素使用相关的不良代谢特征包括肥胖、骨骼肌肌病、高血压、胰岛素抵抗和糖尿病，统称为“医源性库欣综合征”。 糖皮质激素治疗的疗效毋庸置疑，但没有干预措施来减少其代谢后果。 在代谢组织（肝脏、骨骼肌、脂肪）中，1 型 11β-羟基类固醇脱氢酶 (11β-HSD1) 可再生活性糖皮质激素，因此能够严格控制糖皮质激素的可用性以激活糖皮质激素受体。 在临床前研究中，研究人员表明，11β-HSD1 在调节与循环糖皮质激素过量相关的不良特征的发展方面至关重要，这证实了我们在库欣病患者身上的观察结果，该患者因功能缺陷而免受经典表型的影响在 11β-HSD1 中。

本研究首次对选择性 11β-HSD1 抑制剂 AZD4017 对服用外源性糖皮质激素（泼尼松龙）的健康志愿者的影响进行了临床评估。 研究人员提出，在表达高水平 11β-HSD1 的组织中，泼尼松龙的作用将被放大，从而在这些组织内产生不利影响，并假设人体中的 AZD4017 将减少泼尼松龙给药的不良代谢后果，而不会影响其抗炎作用.

我们的具体研究目标是：

  1. 证明选择性 11β-HSD1 抑制剂 AZD4017 对泼尼松龙诱导的代谢表型恶化的有益作用，包括葡萄糖处理和内源性葡萄糖产生率。
  2. 确定 AZD4017 对泼尼松龙抗炎作用的影响。
  3. 确定支持与 AZD4017 联合使用的泼尼松龙治疗反应的组织特异性（骨骼肌、脂肪）机制。

研究人员将进行一项随机、双盲安慰剂对照研究，以确定选择性 11β-HSD1 抑制剂 AZD4017 的联合给药是否限制了短程外源性糖皮质激素给药的不良反应。 32 名健康男性志愿者将进行详细的代谢调查，包括 2 步高胰岛素血症正常血糖钳夹（使用脂质和碳水化合物代谢的稳定同位素测量），以及骨骼肌前臂葡萄糖摄取评估。 然后所有志愿者将接受泼尼松龙（每天 20 毫克）治疗，并随机接受安慰剂或 AZD4017 的共同给药。 治疗 1 周后，将重复所有调查。 我们的假设是，与 AZD4017 共同给药可减少泼尼松龙的不良代谢作用。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

32

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 英国
      • Oxford、英国
        • University of Oxford

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 至 56年 (成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准：

以下标准适用于两组，每名成功进行筛查访问的志愿者将被随机分配到上述定义的一组中（参见第 6 节）： 我们估计需要筛查 40-50 名患者才能完成我们的招募目标。

  • 没有糖尿病的男性志愿者（筛选时 HbA1C < 48mmol/mol）
  • 体重指数 20-30kg/m2
  • 18-60岁
  • 对于从 Oxford Biobank 鉴定的个体 - 通过稳态模型评估 (HOMA) 测量的空腹胰岛素和/或葡萄糖和/或胰岛素抵抗 - 第 40-60 个百分位的胰岛素抵抗
  • 血压<160/100 mmHg，稳定降压治疗>3个月
  • 稳定的降脂治疗 > 3 个月
  • AZD4017 或泼尼松龙治疗没有禁忌症 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的研究参与者必须进行手术绝育，实行真正的禁欲（当这符合受试者的首选和通常生活方式时。 定期禁欲，例如 日历、排卵、症状体温、排卵后方法、试验期间的禁欲声明和戒断是不可接受的避孕方法）或与其伴侣一起同意使用两种高效的节育方法（ IE。 避孕套加上下文定义的另一种高效方法），而不是仅仅依赖屏障方法和杀精子剂，从筛选时间到研究期间。 对于拟议的临床研究，所有研究对象均为男性。

对于伴侣怀孕的男性研究对象，或伴侣是已建立并继续使用高效避孕方法的有生育能力的女性（WOCBP），除上述规定外，男性还应继续使用在最后一剂研究药物（5 个药物消除半衰期四舍五入为 1 周）后使用避孕套（除高效方法外）1 周。

对于其伴侣未怀孕但未确定并继续使用高效避孕方法的 WOCBP 的男性研究对象，男性应在避孕后 3 周内继续使用避孕套（除高效方法外）最后一剂研究药物（5 个药物消除半衰期加上 2 周）。

男性研究参与者也不得从筛选时间到研究药物最终剂量后 3 周（5 个药物消除半衰期加 2 周）后捐献精子。

高效避孕方法被定义为与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕（口服、阴道内或经皮），与抑制排卵相关的仅孕激素激素避孕（口服 [特别是 Cerazette™]，可注射或可植入）、宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、结扎输精管的伴侣或性节制。

我们建议竞技精英运动员不要参加这项研究，因为泼尼松龙可能会影响他们的运动表现

排除标准：

如果符合以下任何一项，则参与者不得参加研究：

  • 年龄 <18 岁或 >60 岁
  • 体重指数 <20 或 >30kg/m2
  • 糖尿病的诊断（1 型或 2 型）
  • 血液中的血红蛋白 <120mg/dL
  • 出血性疾病
  • 抗凝治疗
  • 估计肾小球滤过率 <60ml/min 的肾功能损害
  • 肝化学异常，天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和/或γ-谷氨酰转移酶和/或胆红素超过正常上限
  • 最近 6 个月内接受过糖皮质激素治疗（包括吸入、局部或口服）
  • 伴随的抗炎药包括非甾体抗炎药、改善疾病的抗风湿药 (DMARD) / 类固醇保留药物（例如 甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、硫唑嘌呤、来氟米特、生物制剂 [抗肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1ra]）。
  • 研究者认为可能影响结果安全性或有效性的任何医疗状况——近期（2 周内）或活动性感染、已知肝病、已知甲状腺疾病、活动性恶性肿瘤、现有炎症状况（例如 炎性关节病、炎症性肠病、自身免疫性疾病、结缔组织病）
  • 根据研究者的判断，目前有酗酒的证据或有明显的酗酒史。
  • 对任何研究治疗的禁忌症或已知或怀疑对研究产品、同类化合物、其他研究治疗或任何赋形剂过敏。
  • 不愿意或不能给予知情同意。
  • 在过去 6 个月内参加过另一项试验性医药产品试验/研究

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：积极的
泼尼松龙 20mg 每天一次，AZD4017 400mg 每天两次，持续 7 天。
药品：AZD4017 和泼尼松龙
药物 AZD4017 将与每天 20 毫克泼尼松龙一起服用 7 天，以比较其对代谢组织的影响与安慰剂组，参与者将每天服用安慰剂和泼尼松龙 20 毫克，持续 7 天。
其他名称：
  • 11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
安慰剂比较：安慰剂口服片剂
泼尼松龙 20mg 每天一次，安慰剂每天两次，持续 7 天。
药品：安慰剂口服片剂和泼尼松龙
安慰剂口服片剂将与每天 20 毫克泼尼松龙一起服用 7 天，以比较 AZD4017 和每天 20 毫克泼尼松龙与安慰剂组对代谢组织的影响。
其他名称：
  • 安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
AZD4017 改变泼尼松龙的有害副作用。
大体时间：2年
评估 AZD4017 是否可以限制泼尼松龙 (20mg) 对葡萄糖处理的不利影响。 这将通过测量高胰岛素正常血糖钳夹期间的葡萄糖处理来实现。
2年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
与单独给予泼尼松龙 (20mg) 相比，AZD4017 与泼尼松龙 (20mg) 一起给药时肝脏胰岛素敏感性的变化。
大体时间：2年
高胰岛素正常血糖钳夹期间内源性葡萄糖产生率的测量。
2年
与泼尼松龙和 AZD4017 给药相关的血压变化
大体时间：2年
参与者将进行 24 小时动态血压测量。
2年
与泼尼松龙和 AZD4017 给药相关的脂肪组织基因表达谱的变化。
大体时间：2年
基因表达变化将从脂肪组织活检中测量。
2年
与泼尼松龙和 AZD4017 给药相关的全身氧化变化
大体时间：2年
使用气相色谱燃烧同位素比质谱法测量碳 13 掺入呼吸二氧化碳。
2年
与泼尼松龙和 AZD4017 给药相关的骨骼肌基因表达谱的变化。
大体时间：2年
在骨骼肌活检中测量的基因表达变化。
2年
与泼尼松龙和 AZD4017 给药相关的循环炎症细胞因子和循环炎症细胞炎症反应的变化。
大体时间：2年
测量炎症细胞因子，分离外周血单核细胞并确定它们对炎症应激的反应。
2年
与泼尼松龙和 AZD4017 给药相关的骨转换变化。
大体时间：2年
测量骨转换的血清和尿液标志物，包括 I 型胶原交联 N-端肽和骨钙素
2年
与泼尼松龙和 AZD4017 给药相关的身体成分（总和局部瘦体重和脂肪质量）的变化。
大体时间：2年
在双能 X 射线吸收测定法扫描上测量总的和局部的瘦肉和脂肪量。
2年
与泼尼松龙和 AZD4017 给药相关的尿类固醇代谢物谱的变化。
大体时间：2年
通过气相色谱法、质谱法在定时过夜的尿样中测量类固醇代谢物。
2年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Oxford

合作者

AstraZeneca

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年5月25日

初级完成 (实际的)

2020年8月1日

研究完成 (实际的)

2020年8月1日

研究注册日期

首次提交

2017年3月17日

首先提交符合 QC 标准的

2017年4月7日

首次发布 (实际的)

2017年4月13日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年5月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年5月12日

最后验证

2021年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 212634

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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