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11β-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 억제로 의원성 쿠싱 증후군 표적화 (TICSI)

2021년 5월 12일 업데이트: University of Oxford

11β-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 억제(TICSI)로 의원성 쿠싱 증후군 표적화

현재 영국과 미국 인구의 2-3%가 글루코코르티코이드 요법을 받고 있다. 중대한 부작용은 만성 사용에 국한되지 않습니다. 반복적인 단기 투여는 이환율 및 사망률 증가와 관련이 있습니다. 글루코코르티코이드 사용과 관련된 불리한 대사 특징에는 비만, 골격근병증, 고혈압, 인슐린 저항성 및 당뇨병이 포함되며 총칭하여 '의인성 쿠싱 증후군'이라고 합니다. 글루코코르티코이드 요법의 효능은 의심의 여지가 없지만 대사 결과를 줄이기 위한 개입은 없습니다. 대사 조직(간, 골격근, 지방) 내에서 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1(11β-HSD1)은 활성 글루코코르티코이드를 재생하므로 글루코코르티코이드 수용체를 활성화하기 위해 글루코코르티코이드의 가용성을 엄격하게 제어할 수 있습니다. 전임상 연구에서 연구자들은 11β-HSD1이 순환 글루코코르티코이드 과잉과 관련된 부작용의 발달을 조절하는 데 중요하다는 것을 보여주었고, 이는 기능적 결함으로 인해 고전적인 표현형으로부터 보호된 쿠싱병 환자에 대한 우리의 관찰을 뒷받침합니다. 11β-HSD1에서.

이 연구는 외인성 글루코코르티코이드(프레드니솔론)를 복용하는 건강한 지원자에서 선택적 11β-HSD1 억제제인 ​​AZD4017의 영향에 대한 첫 번째 임상 평가입니다. 연구자들은 높은 수준의 11β-HSD1을 발현하는 조직에서 프레드니솔론 작용이 증폭되어 이러한 조직 내에서 부작용을 일으킬 것이라고 제안하고 인간의 AZD4017이 소염 작용을 손상시키지 않으면서 프레드니솔론 투여의 불리한 대사 결과를 감소시킬 것이라는 가설을 세웠습니다. .

우리의 구체적인 연구 목표는 다음과 같습니다.

  1. 선택적 11β-HSD1 억제제인 ​​AZD4017이 포도당 처리 및 내인성 포도당 생산 속도를 포함하여 대사 표현형의 프레드니솔론 유발 악화에 미치는 유익한 효과를 입증하기 위해.
  2. AZD4017이 프레드니솔론의 항염증 작용에 미치는 영향을 확인합니다.
  3. AZD4017과 함께 투여되는 프레드니솔론 요법에 대한 반응을 뒷받침하는 조직 특이적(골격근, 지방) 기전을 확인합니다.

연구자들은 선택적 11β-HSD1 억제제인 ​​AZD4017의 병용 투여가 단기간 외인성 글루코코르티코이드 투여의 부작용을 제한하는지 확인하기 위해 무작위, 이중 맹검 위약 대조 연구를 수행할 것입니다. 32명의 건강한 남성 지원자는 2단계 고인슐린혈증 정상혈당 클램프(지질 및 탄수화물 대사의 안정한 동위원소 측정 포함) 및 골격근 팔뚝의 포도당 흡수 평가를 포함한 상세한 대사 조사를 받게 됩니다. 그런 다음 모든 지원자는 프레드니솔론(매일 20mg)으로 치료를 받고 무작위로 위약 또는 AZD4017을 병용투여합니다. 치료 1주일 후 모든 조사가 반복됩니다. 우리의 가설은 Prednisolone의 불리한 대사 효과가 AZD4017의 병용 투여에 의해 감소될 것이라는 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

연구 유형

중재적

등록 (실제)

32

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 영국
      • Oxford, 영국
        • University of Oxford

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

16년 (성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

남성

설명

포함 기준:

다음 기준은 두 부문 모두에 적용되며 스크리닝 방문에 성공한 각 지원자는 위에 정의된 부문 중 하나에 무작위로 배정됩니다(섹션 6 참조). 표적.

  • 당뇨병이 없는 남성 지원자(스크리닝 시 HbA1C < 48mmol/mol)
  • BMI 20-30kg/m2
  • 나이 18-60세
  • Oxford Biobank에서 확인된 개인의 경우 - 항상성 모델 평가(HOMA)로 측정한 공복 인슐린 및/또는 포도당 및/또는 인슐린 저항성 - 40-60번째 백분위수의 인슐린 저항성
  • >3개월 동안 안정적인 항고혈압 요법으로 혈압 <160/100 mmHg
  • >3개월 동안 안정적인 지질 저하 요법
  • AZD4017 또는 프레드니솔론 치료에 대한 금기 사항 없음 가임 여성 파트너와 성적으로 활발하게 활동하는 연구 참가자는 외과적으로 불임 처리하고 진정한 금욕을 실천해야 합니다(이것이 피험자의 선호되고 일반적인 생활 방식과 일치하는 경우). 주기적인 금욕, 예. 달력, 배란, 증상 체온, 배란 후 방법, 시험 기간 동안의 금욕 선언 및 철회는 허용되는 피임 방법이 아닙니다) 또는 파트너와 함께 두 가지 형태의 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다. 즉. 콘돔과 아래에 정의된 또 다른 매우 효과적인 방법), 스크리닝 시점부터 연구 기간 동안 차단 방법과 살정제에만 의존하지 않습니다. 제안된 임상 연구의 경우 모든 연구 피험자는 남성입니다.

파트너가 임신 중이거나 파트너가 가임기 여성(WOCBP)이며 매우 효과적인 피임 방법을 확립하고 계속 사용하는 남성 연구 피험자의 경우, 위의 규정에 추가하여 남성은 계속해서 사용해야 합니다. 연구 약물의 마지막 투여 후 1주 동안 콘돔(매우 효과적인 방법에 추가)(5개의 약물 제거 반감기는 1주로 반올림됨).

파트너가 임신하지 않았지만 WOCBP이고 매우 효과적인 피임 방법을 확립하지 않고 계속 사용하는 남성 연구 피험자의 경우, 남성은 피임 후 3주 동안 콘돔(매우 효과적인 방법에 추가하여)을 계속 사용해야 합니다. 연구 약물의 마지막 용량(5 약물 제거 반감기 ​​+ 2주).

남성 연구 참가자는 또한 스크리닝 시점부터 연구 약물의 최종 투여 후 3주까지 정자를 기증해서는 안 됩니다(5 약물 제거 반감기 ​​+ 2주).

매우 효과적인 피임 방법은 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임(경구, 질내 또는 경피), 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임(경구[구체적으로 Cerazette™], 주사 가능 또는 이식 가능), 자궁 내 장치(IUD), 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS), 양측 난관 폐색, 정관 수술을 받은 파트너 또는 금욕.

프레드니솔론이 운동 능력에 영향을 미칠 가능성이 있으므로 경쟁적인 엘리트 운동선수는 연구에 참여하지 않는 것이 좋습니다.

제외 기준:

참가자는 다음 중 하나에 해당하는 경우 연구에 참여할 수 없습니다.

  • 18세 미만 또는 60세 초과
  • 체질량 지수 <20 또는 >30kg/m2
  • 당뇨병 진단(제1형 또는 제2형)
  • 혈중 헤모글로빈 <120mg/dL
  • 출혈성 장애
  • 항응고제 치료
  • 예상 사구체 여과율이 60ml/min 미만인 신장애
  • aspartate aminotransferase, alanine transaminase 및/또는 Gamma-glutamyltransferase 및/또는 빌리루빈이 정상 상한치보다 높은 비정상적인 간 화학
  • 지난 6개월 이내의 글루코코르티코이드 요법(흡입, 국소 또는 경구 포함)
  • NSAID, 질병 수정 항류마티스제(DMARD)/스테로이드 보존제(예: 메토트렉세이트, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 생물학적 제제[항종양 괴사 인자 알파, 인터류킨-1ra]).
  • 결과의 안전성 또는 타당성에 영향을 미칠 수 있다고 연구자가 판단하는 모든 의학적 상태 - 최근(2주 이내) 또는 활동성 감염, 알려진 간 질환, 알려진 갑상선 질환, 활동성 악성 종양, 기존 염증 상태(예: 염증성 관절병증, 염증성 장질환, 자가면역질환, 결합조직질환)
  • 조사관이 판단한 알코올 남용의 현재 증거 또는 상당한 알코올 남용 이력.
  • 임의의 연구 치료제에 대한 금기 또는 연구용 제품, 동일한 등급의 화합물, 기타 연구 치료제 또는 임의의 부형제에 대해 알려지거나 의심되는 과민증.
  • 정보에 입각한 동의를 할 의사가 없거나 할 수 없습니다.
  • 지난 6개월 이내에 다른 임상시험용 의약품 시험/연구에 참여

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 삼루타

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
활성 비교기: 활동적인
Prednisolone 20mg 1일 1회, AZD4017 400mg 1일 2회 7일간 투여.
의약품: AZD4017 및 프레드니솔론
AZD4017은 ​​매일 프레드니솔론 20mg을 7일 동안 함께 투여하여 대사 조직에 미치는 영향을 위약군과 7일 동안 매일 프레드니솔론 20mg을 복용하는 위약군과 비교합니다.
다른 이름들:
  • 11 베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 억제제
위약 비교기: 위약 경구 정제
Prednisolone 20mg 1일 1회, 위약 1일 2회 7일간 투여.
의약품: 위약 경구 정제 및 프레드니솔론
AZD4017과 prednisolone 20mg이 대사조직에 미치는 영향을 위약군과 비교하기 위해 위약 경구 정제를 매일 프레드니솔론 20mg과 함께 7일간 투여합니다.
다른 이름들:
  • 위약

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
AZD4017에 의한 프레드니솔론의 해로운 부작용의 변화.
기간: 2 년
AZD4017이 포도당 처분에 대한 프레드니솔론(20mg)의 해로운 영향을 제한할 수 있는지 여부를 평가합니다. 이것은 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 동안 포도당 처리를 측정함으로써 달성될 것입니다.
2 년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
프레드니솔론(20mg) 단독 투여와 비교하여 프레드니솔론(20mg) 투여 시 AZD4017에 의한 간 인슐린 감수성의 변화.
기간: 2 년
고인슐린혈증 정상혈당 클램프 동안 내인성 포도당 생산 속도 측정.
2 년
프레드니솔론 및 AZD4017 투여와 관련된 혈압 변화
기간: 2 년
참가자는 24시간 활동성 혈압 측정을 받게 됩니다.
2 년
프레드니솔론 및 AZD4017 투여와 관련된 지방 조직 유전자 발현 프로파일의 변화.
기간: 2 년
유전자 발현 변화는 지방 조직 생검에서 측정됩니다.
2 년
프레드니솔론 및 AZD4017 투여와 관련된 전신 산화의 변화
기간: 2 년
가스 크로마토그래피 연소 동위원소 비율 질량 분석법을 사용하여 호흡 이산화탄소에 탄소-13 혼입 측정.
2 년
프레드니솔론 및 AZD4017 투여와 관련된 골격근 유전자 발현 프로파일의 변화.
기간: 2 년
골격근 생검에서 측정된 유전자 발현 변화.
2 년
프레드니솔론 및 AZD4017 투여와 관련된 순환 염증 세포의 순환 염증 사이토카인 및 염증 반응의 변화.
기간: 2 년
염증성 사이토카인 측정, 말초 혈액 단핵 세포 분리 및 염증 스트레스에 대한 반응 정의.
2 년
프레드니솔론 및 AZD4017 투여와 관련된 뼈 회전율의 변화.
기간: 2 년
Type I 콜라겐 가교 N-telopeptide 및 osteocalcin을 포함하는 뼈 회전율의 혈청 및 소변 마커 측정
2 년
프레드니솔론 및 AZD4017 투여와 관련된 체성분 변화(총 및 지역 제지방량).
기간: 2 년
이중 에너지 X-선 흡광계 스캔에서 전체 및 지역 제지방량 및 지방량 측정.
2 년
프레드니솔론 및 AZD4017 투여와 관련된 요로 스테로이드 대사 산물 프로파일의 변화.
기간: 2 년
시간이 지정된 밤새 소변 샘플에서 가스 크로마토그래피, 질량 분석법으로 측정한 스테로이드 대사물.
2 년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

University of Oxford

협력자

AstraZeneca

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2017년 5월 25일

기본 완료 (실제)

2020년 8월 1일

연구 완료 (실제)

2020년 8월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2017년 3월 17일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2017년 4월 7일

처음 게시됨 (실제)

2017년 4월 13일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2021년 5월 13일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2021년 5월 12일

마지막으로 확인됨

2021년 3월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 212634

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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