Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Iatrogeenisen Cushingin oireyhtymän kohdistaminen 11β-hydroksisteroididehydrogenaasin tyypin 1 estämisellä (TICSI)

keskiviikko 12. toukokuuta 2021 päivittänyt: University of Oxford

Iatrogeenisen Cushingin oireyhtymän kohdistaminen 11β-hydroksisteroididehydrogenaasin tyypin 1 estämisellä (TICSI)

Tällä hetkellä 2–3 % Yhdistyneen kuningaskunnan ja Amerikan yhdysvaltojen väestöstä saa glukokortikoidihoitoa. Merkittävät haittavaikutukset eivät rajoitu krooniseen käyttöön; toistuva lyhyt hoitojakso liittyy lisääntyneeseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen. Glukokortikoidien käyttöön liittyviä haitallisia aineenvaihdunnan piirteitä ovat liikalihavuus, luustolihasten myopatia, verenpainetauti, insuliiniresistenssi ja diabetes, ja niitä kutsutaan kollektiivisesti "iatrogeeniseksi Cushingin oireyhtymäksi". Glukokortikoidihoidon tehokkuudesta ei ole epäilystäkään, mutta niiden aineenvaihduntavaikutuksia vähentäviä toimenpiteitä ei ole. Aineenvaihduntakudoksissa (maksa, luustolihas, rasvakudos) 11β-hydroksisteroididehydrogenaasi tyyppi 1 (11β-HSD1) regeneroi aktiivisen glukokortikoidin ja pystyy siksi säätelemään tiukasti glukokortikoidien saatavuutta glukokortikoidireseptorin aktivoimiseksi. Prekliinisissä tutkimuksissa tutkijat ovat osoittaneet, että 11β-HSD1 on kriittinen säätelemään haitallisten piirteiden kehittymistä, jotka liittyvät verenkierron glukokortikoidiylimäärään, mikä tukee havaintojamme Cushingin tautia sairastavalla potilaalla, joka oli suojattu klassiselta fenotyypiltä toiminnallisen puutteen vuoksi. 11p-HSD1:ssä.

Tämä tutkimus on ensimmäinen kliininen arviointi selektiivisen 11β-HSD1-estäjän AZD4017 vaikutuksesta terveillä vapaaehtoisilla, jotka ottavat eksogeenisiä glukokortikoideja (prednisolonia). Tutkijat ehdottavat, että kudoksissa, jotka ilmentävät korkeita 11β-HSD1-tasoja, prednisolonin vaikutus voimistuu, mikä aiheuttaa haittavaikutuksia näissä kudoksissa, ja ovat olettaneet, että AZD4017 ihmisillä vähentää prednisolonin antamisen haitallisia metabolisia seurauksia vaarantamatta sen anti-inflammatorista vaikutusta. .

Erityiset tutkimustavoitteemme ovat:

  1. Selektiivisen 11β-HSD1-estäjän, AZD4017:n hyödyllisen vaikutuksen osoittamiseksi prednisolonin aiheuttamaan metabolisen fenotyypin heikkenemiseen, mukaan lukien glukoosin hävittäminen ja endogeenisen glukoosin tuotantonopeudet.
  2. Selvittää AZD4017:n vaikutus prednisolonin tulehdusta ehkäiseviin vaikutuksiin.
  3. Tunnistaa kudosspesifiset (luurankolihas, rasva) mekanismit, jotka tukevat vastetta AZD4017:n kanssa annettuun prednisolonihoitoon.

Tutkijat suorittavat satunnaistetun, kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun tutkimuksen määrittääkseen, rajoittaako selektiivisen 11β-HSD1-estäjän, AZD4017, samanaikainen anto lyhytaikaisen eksogeenisen glukokortikoidin annon haittavaikutuksia. 32 terveelle vapaaehtoiselle miespuoliselle henkilölle tehdään yksityiskohtaiset aineenvaihduntatutkimukset, mukaan lukien 2-vaiheiset hyperinsulineemiset euglykeemiset puristimet (joissa on vakaat isotooppimittaukset lipidien ja hiilihydraattien aineenvaihdunnasta) sekä luustolihasten kyynärvarren glukoosin oton arviointi. Kaikkia vapaaehtoisia hoidetaan sitten prednisolonilla (20 mg päivässä) ja satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai AZD4017:ää. Viikon hoidon jälkeen kaikki tutkimukset toistetaan. Hypoteesimme on, että prednisolonin haitalliset metaboliset vaikutukset vähenevät, kun AZD4017:ää annetaan samanaikaisesti.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

32

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

16 vuotta - 58 vuotta (Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Uros

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

Seuraavat kriteerit pätevät molempiin haaroihin, ja jokainen onnistuneen seulontakäynnin suorittanut vapaaehtoinen satunnaistetaan johonkin yllä määritellyistä haaroista (katso kohta 6): Arvioimme, että meidän on seulottava 40–50 potilasta, jotta voimme saada rekrytointimme. kohde.

  • Vapaaehtoiset miespuoliset, joilla ei ole diabetesta (HbA1C < 48 mmol/mol seulonnassa)
  • BMI 20-30kg/m2
  • Ikä 18-60 vuotta
  • Oxford Biobankista tunnistetut henkilöt - paastoinsuliini- ja/tai glukoosi- ja/tai insuliiniresistenssi mitattuna homeostaattisella malliarvioinnilla (HOMA) - insuliiniresistenssi 40.-60. prosenttipisteessä
  • Verenpaine < 160/100 mmHg vakaalla verenpainetta alentavalla hoidolla > 3 kuukauden ajan
  • Stabiili lipidejä alentava hoito yli 3 kuukauden ajan
  • Ei vasta-aiheita AZD4017- tai prednisolonihoidolle Tutkimukseen osallistujat, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin kanssa, on steriloitava kirurgisesti ja harjoitettava todellista raittiutta (kun tämä on sopusoinnussa koehenkilön suositun ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius, esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät, pidättäytymisen julistus kokeen ajaksi ja peruuttaminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä) tai sopivat kumppaniensa kanssa kahden erittäin tehokkaan syntyvyyden ehkäisymenetelmän käyttämisestä ( eli kondomi ja toinen alla määritelty erittäin tehokas menetelmä), äläkä luota pelkästään estemenetelmiin ja siittiöiden torjuntaan seulonnasta ja tutkimuksen ajan. Ehdotetussa kliinisessä tutkimuksessa kaikki tutkimushenkilöt ovat miehiä.

Miesten tutkimushenkilöiden, joiden kumppani on raskaana tai jonka kumppani on hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), joka on vakiinnuttanut ja käyttää edelleen erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, tulee yllä olevien määräysten lisäksi jatkaa kondomi (erittäin tehokkaan menetelmän lisäksi) 1 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (5 lääkkeen eliminaation puoliintumisaikaa pyöristettynä 1 viikkoon).

Miehillä, joiden kumppani ei ole raskaana, mutta on WOCBP-potilas, joka ei ole vakiinnuttanut erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän ja käyttää edelleen sitä, miesten tulee jatkaa kondomin käyttöä (erittäin tehokkaan menetelmän lisäksi) 3 viikon ajan raskauden jälkeen. viimeinen tutkimuslääkkeen annos (5 lääkkeen eliminaation puoliintumisaikaa plus 2 viikkoa).

Miespuoliset tutkimukseen osallistujat eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä seulonnasta lähtien ennen kuin 3 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (5 lääkkeen eliminaation puoliintumisaikaa plus 2 viikkoa).

Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät määritellään yhdistelmäehkäisyksi (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (joko oraalinen, intravaginaalinen tai transdermaalinen), pelkkä progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (joko oraalinen [erityisesti Cerazette™], injektoitava tai implantoitava), kohdunsisäinen laite (IUD), kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS), molemminpuolinen munanjohtimien tukos, vasektomoitu kumppani tai seksuaalinen raittius.

Suosittelemme, että huippu-urheilijat eivät osallistu tutkimukseen, koska on mahdollista, että prednisoloni voi vaikuttaa heidän urheilusuoritukseensa.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistuja ei voi osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista pätee:

  • Ikä <18 tai >60 vuotta
  • Painoindeksi <20 tai >30kg/m2
  • Diabetes (tyypin 1 tai tyypin 2) diagnoosi
  • Veren hemoglobiini < 120 mg/dl
  • Hemorragiset häiriöt
  • Antikoagulanttihoito
  • Munuaisten vajaatoiminta, jonka arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus <60 ml/min
  • Epänormaali maksan kemia, jossa aspartaattiaminotransferaasi, alaniinitransaminaasi ja/tai gammaglutamyylitransferaasi ja/tai bilirubiini ylittävät normaalin ylärajan
  • Glukokortikoidihoito (mukaan lukien inhaloitava, paikallinen tai oraalinen) viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Samanaikainen tulehduskipulääke, mukaan lukien tulehduskipulääkkeet, sairautta modifioivat reumalääkkeet (DMARD) / steroideja säästävät lääkkeet (esim. metotreksaatti, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, atsatiopriini, leflunomidi, biologiset aineet [tuumorinekroositekijä alfa, interleukiini-1ra]).
  • Mikä tahansa tutkijan mielestä lääketieteellinen tila, joka saattaa vaikuttaa tulosten turvallisuuteen tai pätevyyteen - äskettäinen (2 viikon sisällä) tai aktiivinen infektio, tunnettu maksasairaus, tunnettu kilpirauhassairaus, aktiivinen pahanlaatuisuus, olemassa oleva tulehdustila (esim. tulehduksellinen artropatia, tulehduksellinen suolistosairaus, autoimmuunisairaus, sidekudossairaus)
  • Nykyiset todisteet alkoholin väärinkäytöstä tai merkittävästä alkoholin väärinkäytöstä, tutkijan arvioiden mukaan.
  • Vasta-aihe jollekin tutkimushoidolle tai tunnettu tai epäilty yliherkkyys tutkimustuotteelle, saman luokan yhdisteille, muille tutkimushoidoille tai apuaineille.
  • Ei halua tai ei pysty antamaan tietoista suostumusta.
  • Osallistuminen toiseen lääketutkimukseen/tutkimukseen viimeisen 6 kuukauden aikana

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Kolminkertaistaa

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Active Comparator: Aktiivinen
Prednisoloni 20 mg kerran päivässä ja AZD4017 400 mg kahdesti päivässä 7 päivän ajan.
Lääke: AZD4017 ja prednisoloni
Lääkettä AZD4017 annetaan yhdessä prednisolonin 20 mg kanssa päivittäin 7 päivän ajan sen vaikutusten vertaamiseksi aineenvaihduntakudoksiin lumelääkeryhmään, jossa osallistujat ottavat lumelääkettä ja 20 mg prednisolonia päivittäin 7 päivän ajan.
Muut nimet:
  • 11 beeta-hydroksisteroididehydrogenaasin estäjä
Placebo Comparator: Placebo oraalinen tabletti
Prednisoloni 20 mg kerran vuorokaudessa ja lumelääke kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan.
Lääke: Placebo oraalinen tabletti ja prednisoloni
Plasebo Oraalinen tabletti annetaan yhdessä prednisolonin 20 mg kanssa päivässä 7 päivän ajan, jotta voidaan verrata AZD4017:n ja 20 mg prednisolonin vaikutuksia metabolisiin kudoksiin plaseboryhmään verrattuna.
Muut nimet:
  • Plasebo

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Muutokset prednisolonin haitallisissa sivuvaikutuksissa AZD4017: n toimesta.
Aikaikkuna: 2 vuotta
Arvioida, voiko AZD4017 rajoittaa prednisolonin (20 mg) haitallista vaikutusta glukoosin hävittämiseen. Tämä saavutetaan mittaamalla glukoosin häviäminen hyperinsulinaemisen euglykeemisen puristimen aikana.
2 vuotta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Muutokset maksan insuliiniherkkyydessä AZD4017:n vaikutuksesta, kun sitä annettiin yhdessä prednisolonin (20 mg) kanssa verrattuna pelkkään prednisoloniin (20 mg).
Aikaikkuna: 2 vuotta
Endogeenisen glukoosin tuotantonopeuden mittaus hyperinsulinaemisen euglykeemisen puristimen aikana.
2 vuotta
Prednisolonin ja AZD4017:n antoon liittyvät verenpaineen muutokset
Aikaikkuna: 2 vuotta
Osallistujille otetaan 24 tunnin ambulatoriset verenpainemittaukset.
2 vuotta
Muutokset rasvakudoksen geeniekspressioprofiilissa, jotka liittyvät prednisolonin ja AZD4017:n antamiseen.
Aikaikkuna: 2 vuotta
Geeniekspression muutokset mitataan rasvakudosbiopsioista.
2 vuotta
Muutos koko kehon hapettumisessa, joka liittyy prednisolonin ja AZD4017:n antamiseen
Aikaikkuna: 2 vuotta
Hiili-13:n liittymisen mittaus hengitettyyn hiilidioksidiin käyttämällä kaasukromatografista polttoisotooppisuhdemassaspektrometriaa.
2 vuotta
Muutokset luustolihasten geeniekspressioprofiilissa, jotka liittyvät prednisolonin ja AZD4017:n antamiseen.
Aikaikkuna: 2 vuotta
Geeniekspression muutokset mitattuna luustolihasbiopsiasta.
2 vuotta
Muutokset verenkierrossa olevissa tulehduksellisissa sytokiineissä ja tulehdusvaste kiertävissä tulehdussoluissa, jotka liittyvät prednisolonin ja AZD4017:n antamiseen.
Aikaikkuna: 2 vuotta
Tulehduksellisten sytokiinien mittaaminen, perifeerisen veren mononukleaarisolujen eristäminen ja niiden vasteen määrittäminen tulehdusstressiin.
2 vuotta
Muutokset luun vaihtumisessa, jotka liittyvät prednisolonin ja AZD4017:n antamiseen.
Aikaikkuna: 2 vuotta
Luun vaihtuvuuden seerumin ja virtsan markkerien mittaus, mukaan lukien tyypin I kollageenisilloittunut N-telopeptidi ja osteokalsiini
2 vuotta
Muutokset kehon koostumuksessa (kokonais- ja alueellinen vähärasvainen ja rasvamassa), jotka liittyvät prednisolonin ja AZD4017:n antamiseen.
Aikaikkuna: 2 vuotta
Kokonais- ja alueellisen vähärasvaisen massan ja rasvamassan mittaaminen kaksoisenergiaröntgenabsorptiometriakuvauksella.
2 vuotta
Muutokset virtsan steroidimetaboliittiprofiilissa, jotka liittyvät prednisolonin ja AZD4017:n antamiseen.
Aikaikkuna: 2 vuotta
Steroidimetaboliitit mitattuna kaasukromatografialla, massaspektrometrialla ajastetussa yön yli virtsanäytteessä.
2 vuotta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University of Oxford

Yhteistyökumppanit

AstraZeneca

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Torstai 25. toukokuuta 2017

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. elokuuta 2020

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. elokuuta 2020

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 17. maaliskuuta 2017

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Perjantai 7. huhtikuuta 2017

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Torstai 13. huhtikuuta 2017

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Torstai 13. toukokuuta 2021

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 12. toukokuuta 2021

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. maaliskuuta 2021

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 212634

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Ei

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset AZD4017 ja prednisoloni

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Hong Kong

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa