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Cibler le syndrome de Cushing iatrogène avec l'inhibition de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (TICSI)

12 mai 2021 mis à jour par: University of Oxford

Cibler le syndrome de Cushing iatrogène avec l'inhibition de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (TICSI)

Actuellement, 2 à 3 % de la population du Royaume-Uni et des États-Unis d'Amérique reçoivent une corticothérapie. Les effets indésirables significatifs ne se limitent pas à une utilisation chronique ; l'administration récurrente de courte durée est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Les caractéristiques métaboliques indésirables associées à l'utilisation de glucocorticoïdes comprennent l'obésité, la myopathie des muscles squelettiques, l'hypertension, la résistance à l'insuline et le diabète et sont collectivement appelées « syndrome de Cushing iatrogène ». L'efficacité des corticothérapies ne fait pas de doute, mais il n'existe pas d'interventions pour réduire leurs conséquences métaboliques. Dans les tissus métaboliques (foie, muscle squelettique, adipeux), la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11β-HSD1) régénère le glucocorticoïde actif et est donc capable de contrôler étroitement la disponibilité des glucocorticoïdes pour activer le récepteur des glucocorticoïdes. Dans des études précliniques, les chercheurs ont montré que la 11β-HSD1 est essentielle pour réguler le développement des caractéristiques indésirables associées à un excès de glucocorticoïdes circulants, confirmant nos observations chez un patient atteint de la maladie de Cushing, qui était protégé d'un phénotype classique dû à un déficit fonctionnel. dans 11β-HSD1.

Cette étude est la première évaluation clinique de l'impact de l'inhibiteur sélectif de la 11β-HSD1, AZD4017, chez des volontaires sains prenant des glucocorticoïdes exogènes (prednisolone). Les chercheurs proposent que dans les tissus exprimant des niveaux élevés de 11β-HSD1, l'action de la prednisolone sera amplifiée, entraînant des effets indésirables dans ces tissus et ont émis l'hypothèse que l'AZD4017 chez l'homme réduira les conséquences métaboliques indésirables de l'administration de prednisolone sans compromettre son action anti-inflammatoire. .

Nos objectifs spécifiques de recherche sont :

  1. Démontrer l'effet bénéfique de l'inhibiteur sélectif de 11β-HSD1, AZD4017, sur la détérioration induite par la prednisolone du phénotype métabolique, y compris l'élimination du glucose et les taux de production de glucose endogène.
  2. Déterminer l'impact de l'AZD4017 sur les actions anti-inflammatoires de la prednisolone.
  3. Identifier les mécanismes spécifiques aux tissus (muscle squelettique, adipeux) qui sous-tendent la réponse au traitement par la prednisolone administré conjointement avec l'AZD4017.

Les chercheurs réaliseront une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour déterminer si la co-administration de l'inhibiteur sélectif de la 11β-HSD1, AZD4017, limite les effets indésirables de l'administration de glucocorticoïdes exogènes de courte durée. 32 hommes volontaires en bonne santé subiront des examens métaboliques détaillés, y compris des pinces euglycémiques hyperinsulinémiques en 2 étapes (avec des mesures isotopiques stables du métabolisme des lipides et des glucides), ainsi qu'une évaluation de l'absorption de glucose dans l'avant-bras du muscle squelettique. Tous les volontaires seront ensuite traités avec de la prednisolone (20 mg par jour) et randomisés pour recevoir en co-administration un placebo ou AZD4017. Après 1 semaine de traitement, toutes les investigations seront répétées. Notre hypothèse est que les effets métaboliques indésirables de la prednisolone seront réduits par la co-administration d'AZD4017.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

32

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 58 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

Les critères suivants s'appliquent aux deux bras et chaque volontaire qui a une visite de sélection réussie sera randomisé dans l'un des bras définis ci-dessus (voir section 6) : Nous estimons que nous aurons besoin de dépister 40 à 50 patients afin de réaliser notre recrutement cible.

  • Hommes volontaires non diabétiques (HbA1C < 48 mmol/mol lors du dépistage)
  • IMC 20-30kg/m2
  • Âge 18-60 ans
  • Pour les personnes identifiées à partir d'Oxford Biobank - insuline à jeun et / ou glucose et / ou résistance à l'insuline mesurée par l'évaluation du modèle homéostatique (HOMA) - résistance à l'insuline dans le 40e au 60e centile
  • TA < 160/100 mmHg avec traitement antihypertenseur stable pendant > 3 mois
  • Thérapie hypolipémiante stable pendant > 3 mois
  • Aucune contre-indication au traitement par AZD4017 ou prednisolone Les participants à l'étude qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être stérilisés chirurgicalement, en pratiquant une véritable abstinence (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Abstinence périodique, par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation, déclaration d'abstinence pour la durée d'un essai, et sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables) ou s'engagent, avec leurs partenaires, à utiliser deux formes de méthodes très efficaces de contraception ( c'est à dire. préservatif plus une autre méthode hautement efficace définie ci-dessous), et ne pas compter uniquement sur les méthodes barrières et le spermicide, à partir du moment du dépistage et pendant toute la durée de l'étude. Pour l'étude clinique proposée, tous les sujets de l'étude seront des hommes.

Pour les sujets masculins de l'étude dont la partenaire est enceinte ou dont la partenaire est une femme en âge de procréer (WOCBP) qui est établie sur et continue d'utiliser une méthode de contraception très efficace, en plus des stipulations ci-dessus, les hommes doivent continuer à utiliser un préservatif (en plus de la méthode hautement efficace) pendant 1 semaine après la dernière dose du médicament à l'étude (5 demi-vies d'élimination du médicament arrondies à 1 semaine).

Pour les sujets masculins de l'étude dont la partenaire n'est pas enceinte mais est une WOCBP qui n'est pas établie et continue à utiliser une méthode de contraception hautement efficace, les hommes doivent continuer à utiliser un préservatif (en plus de la méthode hautement efficace) pendant 3 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (5 demi-vies d'élimination du médicament plus 2 semaines).

Les participants masculins à l'étude ne doivent pas non plus donner de sperme à partir du moment du dépistage jusqu'à 3 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (5 demi-vies d'élimination du médicament plus 2 semaines).

Les méthodes de contraception hautement efficaces sont définies comme une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique), une contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (soit orale [spécifiquement Cerazette™], injectable ou implantable), dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé ou abstinence sexuelle.

Nous conseillons aux athlètes d'élite compétitifs de ne pas participer à l'étude car il est possible que la prednisolone ait un impact sur leurs performances sportives.

Critère d'exclusion:

Le participant ne peut pas participer à l'étude si l'une des conditions suivantes s'applique :

  • Âge <18 ou >60 ans
  • Indice de masse corporelle <20 ou >30kg/m2
  • Un diagnostic de diabète (type 1 ou type 2)
  • Une hémoglobine sanguine <120mg/dL
  • Troubles hémorragiques
  • Traitement anticoagulant
  • Insuffisance rénale avec un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min
  • Chimie hépatique anormale avec aspartate aminotransférase, alanine transaminase et/ou gamma-glutamyltransférase et/ou bilirubine supérieure à la limite supérieure de la normale
  • Traitement aux glucocorticoïdes (y compris par voie inhalée, topique ou orale) au cours des 6 derniers mois
  • Médicaments anti-inflammatoires concomitants, y compris les AINS, les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) / les médicaments épargnant les stéroïdes (par ex. méthotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine, azathioprine, léflunomide, produits biologiques [facteur de nécrose tumorale alpha, interleukine-1ra]).
  • Toute condition médicale de l'avis de l'investigateur qui pourrait avoir un impact sur la sécurité ou la validité des résultats - infection récente (dans les 2 semaines) ou active, maladie hépatique connue, maladie thyroïdienne connue, malignité active, état inflammatoire existant (par ex. arthropathie inflammatoire, maladie intestinale inflammatoire, maladie auto-immune, maladie du tissu conjonctif)
  • Preuve actuelle d'abus d'alcool ou antécédents importants d'abus d'alcool, à en juger par l'enquêteur.
  • Contre-indication à l'un des traitements à l'étude ou hypersensibilité connue ou suspectée au produit expérimental, aux composés de la même classe, à d'autres traitements à l'étude ou à tout excipient.
  • Refus ou incapacité de donner un consentement éclairé.
  • Participation à un autre essai / étude de médicament expérimental au cours des 6 derniers mois

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Actif
Prednisolone 20 mg une fois par jour et AZD4017 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours.
Médicament: AZD4017 et prednisolone
Le médicament AZD4017 sera administré avec de la prednisolone 20 mg par jour pendant 7 jours pour comparer ses effets sur les tissus métaboliques par rapport au bras placebo où les participants prendront un placebo et de la prednisolone 20 mg par jour pendant 7 jours.
Autres noms:
  • Inhibiteur de la 11 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase
Comparateur placebo: Comprimé oral placebo
Prednisolone 20 mg une fois par jour et placebo deux fois par jour pendant 7 jours.
Médicament: Placebo Comprimé oral et prednisolone
Placebo Un comprimé oral sera administré avec de la prednisolone 20 mg par jour pendant 7 jours pour comparer les effets sur les tissus métaboliques de l'AZD4017 et de la prednisolone 20 mg par jour par rapport au bras placebo.
Autres noms:
  • Placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modifications des effets secondaires néfastes de la prednisolone par AZD4017.
Délai: 2 années
Évaluer si AZD4017 peut limiter l'effet néfaste de la prednisolone (20 mg) sur l'élimination du glucose. Ceci sera réalisé en mesurant l'élimination du glucose lors d'un clamp euglycémique hyperinsulinémique.
2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modifications de la sensibilité hépatique à l'insuline par AZD4017 lorsqu'il est administré avec de la prednisolone (20 mg) par rapport à la prednisolone (20 mg) administrée seule.
Délai: 2 années
Mesure du taux de production de glucose endogène lors d'un clamp euglycémique hyperinsulinémique.
2 années
Modifications de la pression artérielle associées à l'administration de prednisolone et d'AZD4017
Délai: 2 années
Les participants auront des mesures ambulatoires de la pression artérielle 24h/24.
2 années
Modifications du profil d'expression des gènes du tissu adipeux associées à l'administration de prednisolone et d'AZD4017.
Délai: 2 années
Les modifications de l'expression génique seront mesurées à partir de biopsies de tissu adipeux.
2 années
Modification de l'oxydation du corps entier associée à l'administration de prednisolone et d'AZD4017
Délai: 2 années
Mesure de l'incorporation de carbone 13 dans le dioxyde de carbone respiratoire à l'aide de la spectrométrie de masse du rapport isotopique de combustion par chromatographie en phase gazeuse.
2 années
Modifications du profil d'expression des gènes du muscle squelettique associées à l'administration de prednisolone et d'AZD4017.
Délai: 2 années
Modifications de l'expression génique mesurées dans les biopsies du muscle squelettique.
2 années
Modifications des cytokines inflammatoires circulantes et de la réponse inflammatoire des cellules inflammatoires circulantes associées à l'administration de prednisolone et d'AZD4017.
Délai: 2 années
Mesure des cytokines inflammatoires, isolement des cellules mononucléaires du sang périphérique et définition de leur réponse au stress inflammatoire.
2 années
Modifications du remodelage osseux associées à l'administration de prednisolone et d'AZD4017.
Délai: 2 années
Mesure des marqueurs sériques et urinaires du remodelage osseux, y compris le N-télopeptide réticulé au collagène de type I et l'ostéocalcine
2 années
Modifications de la composition corporelle (masse maigre et grasse totale et régionale) associées à l'administration de prednisolone et d'AZD4017.
Délai: 2 années
Mesure de la masse maigre et grasse totale et régionale sur un scanner d'absorptiométrie à rayons X à double énergie.
2 années
Modifications du profil des métabolites des stéroïdes urinaires associées à l'administration de prednisolone et d'AZD4017.
Délai: 2 années
Métabolites stéroïdiens mesurés par chromatographie en phase gazeuse, spectrométrie de masse dans un échantillon d'urine d'une nuit chronométré.
2 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Oxford

Collaborateurs

AstraZeneca

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

25 mai 2017

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 mars 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 avril 2017

Première publication (Réel)

13 avril 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 mai 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 mai 2021

Dernière vérification

1 mars 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 212634

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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