二甲双胍降低 B 细胞前体（Ph+ 阴性）急性淋巴细胞白血病患者的复发率
加用盐酸二甲双胍对ABCB1基因高表达B细胞前体（Ph+阴性）急性淋巴细胞白血病患者预后的影响
二甲双胍的抗肿瘤活性是从不同的糖尿病患者试验中确定的，主要与其作用机制和蛋白激酶 AMPK（AMP 活化蛋白激酶）激活有关。 根据 2012 年癌症和糖尿病国际共识，糖尿病会增加患癌症的风险，而二甲双胍对癌细胞有保护作用，对总体生存有影响。
化疗药物耐药性导致肿瘤治疗失败。 二甲双胍增加 AMPK 水平，阻断 PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）/AKT /mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶标）通路，但与耐药基因表达相关的证据很少。
这是一项实验性单中心研究，假装在一个 7 天的周期中用强的松稳定添加二甲双胍 850 mg PO 对新发急性淋巴细胞白血病中多药耐药基因表达 (ABCB1) 的影响作为预处理和诱导缓解治疗。
研究概览
详细说明
MDR（多药耐药）基因与多种癌症的耐药性有关。 对白血病最重要的是 ABCB1 和 ABCG2-ABCB1 与急性髓性白血病和小儿急性淋巴细胞白血病的耐药性和严重性有关。 那些转运体使用 ATP 进行使用。 二甲双胍通过激活 AMPK 减少细胞内 ATP（三磷酸腺苷）储备。 最近在 MCF7-Adr（密歇根癌症基金会 7，乳腺癌细胞系）癌细胞系中，二甲双胍通过抑制核因子-kappa-B 来阻断 P-糖蛋白的功能。
基于小型临床试验或观察性研究，目前的临床证据有限。 本研究试图评估在标准化疗方案中加入二甲双胍对表达高水平 mRNA（信使核糖核酸）ABCB1 的患者的影响
实验方案
患者将分为三组：根据诊断时 ABCB1 的 mRNA 水平高表达、低表达和缺失基因表达。 样本取自单核外周血细胞
总 RNA 的提取 总 RNA 是根据 Chomczynski 和 Sacchi 描述的制造商推荐使用 TRIzol® (Invtirogen Life Technologies) 分离的。
总 RNA 的浓度和纯度在 UV-vis 分光光度计（Thermo Scientific，Genesis 10S UV-vis）中测定。 遗传物质的完整性通过 1.5% 琼脂糖凝胶电泳在 70 V 下进行 40 分钟来确认。 RNA 储存在 -80°C 直至需要。
cDNA 的合成 对于 c DNA（互补脱氧核糖核酸）的合成，所用 RNA 的量为 2µg，最终体积为 20µg。 将 RNA 与 1 µl 寡核苷酸 12-18（INVITROGEN，Carlsbad，CA）和 1 µl de dNTPs（三磷酸脱氧核苷）10mM（Applied Biosystems，Roche）混合。 添加 4 µl 缓冲液 5 X（Tris-HCl（盐酸）250mM、KCl（氯化钾）375 mM MgCl2 15mM）、2 µl de DTT（二硫苏糖醇）(0.1M) 和水后，孵育所有混合物在 37° 两分钟和 1 µl MMLV（莫洛尼小鼠白血病病毒逆转录酶）逆转录酶 (200u)（INVITROGEN，Carlsbad，CA）并在 37°C 下孵育 50 分钟。
实时聚合酶链反应 (qRT-PCR) 分析 ABCB1 (Hs01069047) 和甘油醛 3-磷酸脱氢酶 (GAPDH; Hs00985689) 基因的 mRNA 表达水平使用 TaqMan® 基因表达测定法（Applied Biosystems，Foster City ，加利福尼亚州，美国）。 GAPDH 基因用作内源对照，每个样品一式三份进行分析。 使用2-ΔΔCt方法以骨髓作为校准物计算相对表达水平。 高和低表达截止点由在健康供体中观察到的平均值确定。
治疗方案 所有患者均接受诱导缓解治疗，初始诱导前阶段使用类固醇（泼尼松）从第 -7 天到第 -1 天（-7，-6 = 25mg，-5，-4：50mg，-3， -2：75 毫克，第 -1 天：100 毫克）。 诱导缓解治疗基于为期 28 天的泼尼松 (60mg/m2)、长春新碱 (1.5mg/m2 最大 2mg) 和柔红霉素 60mg/m2 治疗 +1、+8 和 +15 天。 如果患者获得完全缓解，则继续采用包括阿糖胞苷、依托泊苷和甲氨蝶呤在内的连续治疗块的巩固治疗。 如果患者在巩固治疗结束时仍处于缓解状态，则继续维持治疗阶段，包括 6-巯基嘌呤和每周剂量的甲氨蝶呤，持续约两年
反应 在诱导缓解治疗的第 28 天，根据骨髓样本的结果，患者将被宣布为缓解（小于 5% 原始细胞）或难治性（>5% 原始细胞）。 如果患者在任何治疗点出现骨髓原始细胞计数增加，则认为患者复发。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- > 18 岁
- 新发 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病
- 一线治疗方案的候选人
- ECOG（东部肿瘤合作组）体能状态量表 1/2
- 基因分析样本知情同意书
- 前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病
排除标准：
- 急性髓性白血病或双表型白血病的诊断
- 2型糖尿病的诊断
- 以前使用二甲双胍
- 需要开始治疗方案的复发性急性白血病
- 对泼尼松不耐受
- ECOG 体能状态量表 3/4
- T细胞急性淋巴细胞白血病
- 费城阳性急性淋巴细胞白血病
- 诊断时的肿瘤溶解综合征
- 肾功能衰竭（肌酐水平高于 2mg/dl）
- 几种肝损伤（天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 的正常上限超过 2 个水平
- 诊断时代谢性酸中毒或乳酸性酸中毒
- 诊断时的中枢神经系统浸润
- 髓外疾病（皮肤、胸膜、眼睛）
- 活动性胃肠道出血
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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有源比较器：二甲双胍
二甲双胍 850mg 口服，每天 3 次，在类固醇诱导前、诱导缓解、巩固和维持期间
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二甲双胍 850 mg 口服，每天 3 次加泼尼松，一个 7 天周期作为预处理，并在 28 天的诱导缓解治疗、巩固治疗和维持治疗期间
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无干预：没有二甲双胍
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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二甲双胍对高危失败ALL患者一线治疗难治性的影响
大体时间：28天诱导缓解治疗
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对高危失败患者不应性频率的影响（高水平 ABCB1）
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28天诱导缓解治疗
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二甲双胍对高危失败ALL患者复发率和生存率的影响
大体时间：12个月的跟进
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二甲双胍对高危失败（高水平ABCB1基因）患者无复发生存期（RFS）的影响
|
12个月的跟进
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Kim HG, Hien TT, Han EH, Hwang YP, Choi JH, Kang KW, Kwon KI, Kim BH, Kim SK, Song GY, Jeong TC, Jeong HG. Metformin inhibits P-glycoprotein expression via the NF-kappaB pathway and CRE transcriptional activity through AMPK activation. Br J Pharmacol. 2011 Mar;162(5):1096-108. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01101.x.
- Olarte Carrillo I, Ramos Penafiel C, Miranda Peralta E, Rozen Fuller E, Kassack Ipina JJ, Centeno Cruz F, Garrido Guerrero E, Collazo Jaloma J, Nacho Vargas K, Martinez Tovar A. Clinical significance of the ABCB1 and ABCG2 gene expression levels in acute lymphoblastic leukemia. Hematology. 2017 Jun;22(5):286-291. doi: 10.1080/10245332.2016.1265780. Epub 2016 Dec 14.
- Ramos-Penafiel C, Olarte-Carrillo I, Ceron-Maldonado R, Rozen-Fuller E, Kassack-Ipina JJ, Melendez-Mier G, Collazo-Jaloma J, Martinez-Tovar A. Effect of metformin on the survival of patients with ALL who express high levels of the ABCB1 drug resistance gene. J Transl Med. 2018 Sep 3;16(1):245. doi: 10.1186/s12967-018-1620-6.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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最后验证
更多信息
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Poznan University of Medical SciencesUniversity of California, San Diego未知
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