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体外循环冠状动脉旁路移植术 (CABG) 后 EA-230 的免疫调节 (EASI)

2018年6月25日 更新者：Peter Pickkers、Radboud University Medical Center

EA-230 对体外循环心脏手术后全身炎症反应影响的随机双盲安慰剂对照 II 期研究

EA-230 是一种新开发的具有抗炎特性的合成化合物，它是一种源自人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 的线性四肽。 最近，其在人体中的免疫调节作用在 I 期试验中得到证实，并确定了最佳剂量。 为了在选定的患者群体中确定这种抗炎作用并评估临床结果，将对接受心脏手术的患者进行联合 IIa/IIb 期试验。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

全身性炎症是一种先天免疫系统因多种原因（如败血症、外伤和重大手术干预）而被激活的病症。 身体通过释放循环炎症介质对此类刺激做出反应的临床状况被称为全身炎症反应综合征 (SIRS)，定义为呼吸急促、心动过速、白细胞增多或白细胞减少以及体温过高或过低。

尽管免疫系统的这种激活对于生存至关重要，但通常随后出现的压倒性促炎反应可能是有害的。 在这种夸大的炎症反应的许多下游后果中，器官损伤和衰竭是最严重的，最常涉及肾脏。 多器官衰竭 (MOF) 与高发病率和死亡率相关，而肾脏衰竭是危重患者死亡率的独立预后因素。

这种夸大的全身性促炎症反应也发生在大型外科手术过程中，尤其是在心脏手术过程中。 这些手术过程中的多重刺激，如胸骨切开术、体外心肺旁路术 (ECC) 和主动脉钳闭术，会导致大量的全身炎症激活。 该手术后的炎症程度与患者的预后直接相关，因为术后高水平的 IL-6 已被证明与不良后果和死亡率相关。 同样在器官水平，心脏手术后与急性肾损伤 (AKI) 发展相关的炎症发生率很高，并且与不良后果和死亡率相关。

迄今为止，没有任何旨在抑制心肺旁路心脏手术后（急性）全身炎症反应的免疫调节治疗可改善基本结果。 目前的策略包括预防和支持治疗；因此，旨在减弱这种夸大的促炎反应的新策略是必要的。

EA-230 是一种新型药理化合物，开发用于治疗全身炎症和相关器官功能障碍。 它是一种源自人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 的线性四肽。 在败血症或全身性炎症的几种临床前模型中，它已显示出抗炎特性，并可防止器官衰竭和相关死亡率。 由于 EA-230 减弱了离体嗜中性粒细胞和单核细胞的促炎反应，并且体内系统性炎症过程中嗜中性粒细胞向组织中的流入被消除，因此人们认为 EA-230 通过保护宿主免受急性期间嗜中性粒细胞的有害影响而起作用全身性炎症性疾病，从而防止器官损伤。

最近对 EA-230 在 24 名受试者中的安全性和耐受性进行的 I 期研究表明，以 90 mg/kg/小时的速度静脉内输注 EA-230 的持续给药具有良好的耐受性，并且具有出色的安全性。 这一概况在随后进行的 IIa 期研究中得到证实，其中 36 名健康受试者在人类实验性内毒素血症期间接受了相同剂量的 EA-230。 在这种由低剂量内毒素引起的受控全身炎症人体模型中，EA-230 在临床前研究中显示的抗炎作用得到证实，并确定了最佳剂量。 接受最高剂量（90 毫克/千克/小时）治疗的受试者表现出较少的流感样症状，发烧的发展受到抑制，并且观察到促炎介质（尤其是 Interleukin-6 和 Interleukin-8）水平降低安慰剂治疗的受试者。

目前的这项研究是一项联合 IIa/IIb 期、随机、安慰剂对照、双盲临床试验。 在第一部分，即 IIa 期，该研究旨在确认体外循环心脏手术引起全身性炎症的患者群体（n=60、30 名活性药物和 30 名安慰剂）的安全性和耐受性。 在第二部分，IIb 期，EA-230 的免疫调节作用在同一患者群体中进行了研究（n=180，90 名活性药物和 90 名安慰剂患者，包括来自第 1 部分的患者）。

在纳入 90 名患者后，在研究进行到一半时，将进行额外的适应性功效分析，以重新评估群体规模和功效。 功效和样本量的重新确定将由数据安全管理委员会 (DSMB) 的统计员执行。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

180

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 荷兰
    • Gelderland
      • Nijmegen、Gelderland、荷兰、6525 GA
        • Intensive care, research unit, Radboud University Medical Centre

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 计划进行选择性体外循环 CABG 手术的患者。

    • 第 1 部分：60 名接受 CABG 手术的患者，其中约 40 名低风险患者未进行瓣膜置换术（范围：35-45）
    • 第 2 部分：带或不带瓣膜置换术的 CABG 手术
  2. 在任何研究规定的程序之前参与本试验的书面知情同意书。
  3. 患者年龄>18岁，男女不限。
  4. 患者必须同意从研究开始到研究药物给药后 3 个月与其伴侣一起使用可靠的避孕方法。

排除标准：

  1. 免疫功能低下

    • 实体器官移植
    • 已知的艾滋病毒
    • 怀孕
    • 全身使用免疫抑制药物
  2. 非选择性/紧急手术

  3. 血液病

    • 来自骨髓和/或淋巴源的已知疾病
    • 白细胞减少症（白细胞计数 < 4x109/L）
  4. 已知对所用药物制剂的任何赋形剂过敏
  5. 在研究药物给药前 30 天内使用研究药物治疗或参与任何其他干预临床试验
  6. 无法亲自提供书面知情同意书（例如出于语言或心理原因）

  7. 已知或怀疑不能遵守试验方案。

    此外，仅针对第 1 部分（选择低风险患者）：

  8. Euroscore II <4
  9. 肾功能损害：血清肌酐>200 µmol/L
  10. 肝功能损害：丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶 (ALAT/ASAT) > 高于参考范围上限 3 倍
  11. 左心室功能不全：射血分数<35%
  12. 带瓣膜置换的 CABG 手术

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：EA-230
EA-230 的静脉输注，90 mg/kg/小时。 从手术切开开始到心肺旁路泵停止给药，最多 4 小时。
药品：EA-230
主动干预
其他名称：
  • AQGV
安慰剂比较：安慰剂
静脉输注 NaCl（等效渗透压与主动干预 EA-230）。 从手术切开开始到心肺旁路泵停止给药，最多 4 小时。
其他：安慰剂（氯化钠）
安慰剂干预
其他名称：
  • 氯化钠

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
安全性和耐受性（治疗相关（严重）不良事件）
大体时间：治疗后第 90 天与治疗相关的总（严重）不良事件
以治疗相关（严重）不良事件表示的安全性和耐受性
治疗后第 90 天与治疗相关的总（严重）不良事件
白细胞介素 6 (IL-6)
大体时间：第 1 天：在基线时，体外循环 (CPB) 开始、CPB 停止、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时和术后第一天。
血浆水平 IL-6
第 1 天：在基线时，体外循环 (CPB) 开始、CPB 停止、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时和术后第一天。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
肾小球滤过率 (GFR)
大体时间：最多 3 天。手术前一天（基线）和术后第一天早上
GFR 通过碘海醇的血浆清除率评估。
最多 3 天。手术前一天（基线）和术后第一天早上
尿液肾损伤标志物（KIM-1、NGAL、L-FABP、TIMP-2*IGFBP-7、尿液 IL-18、NAG、肌酸、尿素、白蛋白）
大体时间：最多 1 天：基线（手术前）、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时和术后第一天。
实验室值
最多 1 天：基线（手术前）、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时和术后第一天。
其他细胞因子/趋化因子（TNFα、IL-8、IL-10、IL-1RA、MCP-1、MIP1α、MIP1β、VCAM、ICAM、IL-17A）
大体时间：最多 1 天：在基线、体外循环 (CPB) 开始、CPB 停止、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时和术后第一天。
实验室值。
最多 1 天：在基线、体外循环 (CPB) 开始、CPB 停止、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时和术后第一天。
白细胞计数（分化）
大体时间：最多 1 天：在基线、体外循环 (CPB) 开始、CPB 停止、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时和术后第一天。
血浆白细胞反应，通过总细胞计数的变化量化，分化为淋巴细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
最多 1 天：在基线、体外循环 (CPB) 开始、CPB 停止、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时和术后第一天。

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
心率
大体时间：术后前 24 小时，每 30 分钟的平均值。
每分钟心跳次数
术后前 24 小时，每 30 分钟的平均值。
血压
大体时间：术后前 24 小时，每 30 分钟的平均值。
压力（毫米汞柱）
术后前 24 小时，每 30 分钟的平均值。
体温
大体时间：术后前 24 小时，以 2 小时为间隔进行测量。
体温随时间的变化（以 °C 为单位）。
术后前 24 小时，以 2 小时为间隔进行测量。
SOFA 评分（脓毒症相关器官衰竭评估评分）
大体时间：术后第一个 24 小时，两次。
SOFA 分数的变化
术后第一个 24 小时，两次。
胰岛素敏感性
大体时间：术后第一个 24 小时。
根据胰岛素剂量和血浆葡萄糖浓度
术后第一个 24 小时。
ICU 住院时间（LOS ICU）
大体时间：长达 90 天。
LOS ICU 由患者入住重症监护室的总天数和小时数定义
长达 90 天。
住院时间（LOS）
大体时间：长达 90 天
LOS 由患者住院的总天数和小时数定义。
长达 90 天
死亡
大体时间：在第 28 天和第 90 天
28 天和 90 天死亡率
在第 28 天和第 90 天
主要临床不良事件
大体时间：最多 90 天
90 天内主要临床不良事件的发生率（中风、心肌梗死、再开胸术、再入院、胸膜和/或心包穿刺
最多 90 天
阿帕契IV
大体时间：1天
入住 ICU 时的 APACHE IV 评分
1天
其他 GFR 方法 (ECC)
大体时间：ECC：从手术开始到术后第一天早上的尿液收集。
计算出的肌酸内源性清除率 (ECC)
ECC：从手术开始到术后第一天早上的尿液收集。
其他 GFR 方法 (MDRD)
大体时间：手术前（基线）和所有其他天在住院期间（最多 7 天）测量肌酸
用血浆肌酐估算的 GFR：MDRD。
手术前（基线）和所有其他天在住院期间（最多 7 天）测量肌酸
血浆肾功能标志物
大体时间：最多 7 天：基线（手术前）、CPB 停止时、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时、CPB 停止后 12 小时、术后第一天和所有其他时间住院期间测量肌酸的天数
血浆肌酐和脑啡肽原
最多 7 天：基线（手术前）、CPB 停止时、CPB 停止后 2 小时、CPB 停止后 4 小时、CPB 停止后 6 小时、CPB 停止后 12 小时、术后第一天和所有其他时间住院期间测量肌酸的天数
尿量
大体时间：1天
EA-230 对尿量变化的调制（以 mL 为单位）
1天
泌尿实验室参数
大体时间：基线术前和术后直到第+1天
尿液中尿素、钠、肌酐和白蛋白随时间的变化
基线术前和术后直到第+1天
肾脏替代疗法 (RRT)
大体时间：最多 90 天
RRT 的需求和长度
最多 90 天
AKI阶段
大体时间：最多 90 天
根据 RIFLE 标准，AKI 不同阶段的发生率。
最多 90 天
使用升压药
大体时间：最多 7 天。前 24 小时内每 2 小时一次。然后一天一次。
血管加压药的使用表示为正性肌力评分（（多巴胺剂量 × 1 µg/kg/min）+（多巴酚丁胺剂量 × 1 µg/kg/min）+（肾上腺素剂量 × 100 µg/kg/min）+（去甲肾上腺素剂量 × 100 µg/min） kg/min) + (去氧肾上腺素剂量 × 100 µg/kg/min)) 和正性肌力评分与平均动脉压 (MAP) 的比值
最多 7 天。前 24 小时内每 2 小时一次。然后一天一次。
液体疗法
大体时间：术后前 24 小时，每 6 小时登记一次。
术后 24 小时内进行液体治疗。 以给予的总液体量、尿量和引流量表示。
术后前 24 小时，每 6 小时登记一次。
液体平衡
大体时间：7天
每天测量一次净液体平衡（早上）
7天
心脏损伤标志物
大体时间：术后第一个 24 小时，两次。
血浆 CK（肌酸激酶）和肌钙蛋白-t 的变化。
术后第一个 24 小时，两次。
胸漏制作
大体时间：入住 ICU 期间，直至引流管拆除
以 mL 测量的胸腔引流产量
入住 ICU 期间，直至引流管拆除
心脏停搏液
大体时间：长达 4 小时
手术中使用的心脏停搏液：血液或晶体
长达 4 小时
距拔管时间
大体时间：最多 90 天
到术后拔管的时间，以小时为单位
最多 90 天
A-a O2 梯度
大体时间：术后第一个 24 小时，两次。
A-a O2 梯度的变化。
术后第一个 24 小时，两次。
EA-230 的药代动力学 (PK)（Cmax、t1/2、清除率、分布容积）
大体时间：最多 6 小时：停止 CPB 后以分钟为单位的采样时间：t=0（停止 CPB）、1、2、5、10、20、30、60、120、240、360。
EA-230 的完整 PK 曲线（Cmax、t1/2、清除率、分布容积），仅适用于有限数量的患者 (n=15)
最多 6 小时：停止 CPB 后以分钟为单位的采样时间：t=0（停止 CPB）、1、2、5、10、20、30、60、120、240、360。
EA-230 的血浆峰值水平 (Cmax)
大体时间：长达 4 小时。在 CPB 开始和 CPB 停止时。
EA-230 的血浆峰值水平
长达 4 小时。在 CPB 开始和 CPB 停止时。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Radboud University Medical Center

合作者

Exponential Biotherapies Inc.

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2016年6月1日

初级完成 (预期的)

2018年10月1日

研究完成 (预期的)

2018年10月1日

研究注册日期

首次提交

2016年6月22日

首先提交符合 QC 标准的

2017年5月4日

首次发布 (实际的)

2017年5月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年6月26日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年6月25日

最后验证

2018年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • EASI-Study
  • 2015-005600-28 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

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