Immunmodulation von EA-230 nach On-Pump-Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) (EASI)

Systemische Entzündung ist ein Zustand, bei dem das angeborene Immunsystem aufgrund einer Vielzahl von Ursachen wie Sepsis, Trauma und größeren chirurgischen Eingriffen aktiviert wird. Der klinische Zustand, bei dem der Körper auf solche Stimuli durch die Freisetzung zirkulierender Entzündungsmediatoren reagiert, ist als systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) bekannt und wird durch Tachypnoe, Tachykardie, Leukozytose oder Leukopenie und Hyper- oder Hypothermie definiert.

Obwohl diese Aktivierung des Immunsystems überlebenswichtig ist, kann die häufig folgende überwältigende entzündungsfördernde Reaktion schädlich sein. Von den vielen nachgeschalteten Folgen dieser übertriebenen Entzündungsreaktion sind Organverletzungen und -versagen die schwerwiegendsten, die am häufigsten die Nieren betreffen. Multiples Organversagen (MOF) ist mit hoher Morbidität und Mortalität verbunden, während Nierenversagen ein unabhängiger prognostischer Faktor für die Mortalität bei kritisch kranken Patienten ist.

Diese übertriebene systemische Entzündungsförderung tritt auch während größerer chirurgischer Eingriffe auf, insbesondere bei herzchirurgischen Eingriffen. Mehrere Stimuli während dieser Verfahren, wie z. B. Sternotomie, extrakorporaler kardiopulmonaler Bypass (ECC) und Aorta-Cross-Clamping, sind für eine erhebliche systemische Entzündungsaktivierung verantwortlich. Das Ausmaß der Entzündung nach diesem Verfahren steht in direktem Zusammenhang mit dem Outcome des Patienten, da hohe postoperative IL-6-Spiegel nachweislich mit unerwünschtem Outcome und Mortalität korrelieren. Auch auf Organebene ist die Inzidenz der entzündungsassoziierten Entwicklung einer akuten Nierenschädigung (AKI) nach einer Herzoperation hoch und korreliert mit unerwünschtem Ausgang und Mortalität.

Bisher hat keine immunmodulierende Behandlung, die darauf abzielt, die (akute) systemische Entzündungsreaktion nach Herzoperationen mit kardiopulmonalem Bypass zu dämpfen, das wesentliche Ergebnis verbessert. Aktuelle Strategien bestehen aus Prävention und unterstützender Behandlung; neue Strategien, die darauf abzielen, diese übertriebene entzündungsfördernde Reaktion abzuschwächen, sind daher gerechtfertigt.

EA-230 ist eine neuartige pharmakologische Verbindung, die für die Behandlung systemischer Entzündungen und damit verbundener Organfunktionsstörungen entwickelt wurde. Es ist ein lineares Tetrapeptid, das vom menschlichen Hormon Choriongonadotropin (hCG) abgeleitet ist. Es hat entzündungshemmende Eigenschaften gezeigt und schützt vor Organversagen und damit verbundener Mortalität in mehreren präklinischen Modellen von Sepsis oder systemischer Entzündung. Da EA-230 die entzündungsfördernde Reaktion in Neutrophilen und Monozyten ex vivo abschwächt und der Einstrom von Neutrophilen in Gewebe während einer systemischen Entzündung in vivo aufgehoben wird, wird angenommen, dass EA-230 wirkt, indem es den Wirt gegen die schädlichen Wirkungen von Neutrophilen während einer akuten Erkrankung schützt systemische entzündliche Erkrankungen, wodurch Organschäden verhindert werden.

Eine kürzlich durchgeführte Phase-I-Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von EA-230 bei 24 Probanden zeigte, dass die kontinuierliche intravenöse Verabreichung von bis zu 90 mg/kg/Stunde von EA-230 gut vertragen wird und ein hervorragendes Sicherheitsprofil aufweist. Dieses Profil wurde in einer anschließend durchgeführten Phase-IIa-Studie bestätigt, in der 36 gesunde Probanden die gleichen Dosierungen von EA-230 während einer experimentellen Endotoxämie am Menschen erhielten. In diesem menschlichen Modell einer kontrollierten systemischen Entzündung, die durch die Verabreichung einer niedrigen Endotoxindosis ausgelöst wurde, wurden die in vorklinischen Studien gezeigten entzündungshemmenden Wirkungen von EA-230 bestätigt und die optimale Dosis ermittelt. Die mit der höchsten Dosis (90 mg/kg/Stunde) behandelten Personen zeigten im Vergleich zu weniger grippeähnliche Symptome, die Entwicklung von Fieber wurde unterdrückt und es wurden verringerte Spiegel entzündungsfördernder Mediatoren (unter anderem Interleukin-6 und Interleukin-8) beobachtet mit Placebo behandelte Probanden.

Diese aktuelle Studie ist eine kombinierte, randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde klinische Phase-IIa/IIb-Studie. Im ersten Teil, Phase IIa, zielt die Studie darauf ab, die Sicherheit und Verträglichkeit in einer Patientenpopulation (n = 60, 30 aktive und 30 Placebo) mit systemischer Entzündung zu bestätigen, die durch eine Herzoperation an der Pumpe ausgelöst wurde. Im zweiten Teil, Phase IIb, wird die immunmodulatorische Wirkung von EA-230 in derselben Patientenpopulation untersucht (n=180, 90 aktiv und 90 Placebo, einschließlich Patienten aus Teil 1).

Nach dem Einschluss von 90 Patienten wird zur Hälfte der Studie eine zusätzliche adaptive Leistungsanalyse durchgeführt, um die Gruppengröße und -leistung neu zu bewerten. Die Neubestimmung der Wirksamkeit und des Stichprobenumfangs erfolgt durch den Statistiker des Data Safety Management Board (DSMB).