Иммуномодуляция EA-230 после аортокоронарного шунтирования (АКШ) в режиме искусственного кровообращения (EASI)

Системное воспаление — это состояние, при котором врожденная иммунная система активируется из-за множества причин, таких как сепсис, травма и серьезные хирургические вмешательства. Клиническое состояние, при котором организм реагирует на такие раздражители высвобождением циркулирующих медиаторов воспаления, хорошо известно как синдром системного воспалительного ответа (SIRS) и характеризуется тахипноэ, тахикардией, лейкоцитозом или лейкопенией и гипер- или гипотермией.

Хотя эта активация иммунной системы необходима для выживания, часто последующая подавляющая провоспалительная реакция может быть вредной. Из многих последующих последствий этой преувеличенной воспалительной реакции повреждение органов и недостаточность являются наиболее серьезными, чаще всего затрагивающими почки. Полиорганная недостаточность (ПОН) связана с высокой заболеваемостью и смертностью, тогда как почечная недостаточность является независимым прогностическим фактором смертности у пациентов в критическом состоянии.

Это преувеличенное системное провоспаление также происходит во время крупных хирургических процедур, особенно при операциях на сердце. Множественные стимулы во время этих процедур, такие как стернотомия, экстракорпоральное сердечно-легочное шунтирование (ECC) и пережатие аорты, объясняют существенную активацию системного воспаления. Степень воспаления после этой процедуры напрямую связана с исходом для пациента, поскольку было доказано, что высокие послеоперационные уровни IL-6 коррелируют с неблагоприятным исходом и смертностью. Также на органном уровне частота развития острого повреждения почек (ОПП) после операции на сердце высока и коррелирует с неблагоприятным исходом и смертностью.

На сегодняшний день ни одно иммуномодулирующее лечение, направленное на ослабление (острой) системной воспалительной реакции после операции на сердце с использованием искусственного кровообращения, не показало существенного улучшения исхода. Текущие стратегии состоят из профилактики и поддерживающего лечения; Таким образом, оправданы новые стратегии, направленные на ослабление этой преувеличенной провоспалительной реакции.

EA-230 — это новый фармакологический препарат, разработанный для лечения системного воспаления и связанной с ним органной дисфункции. Это линейный тетрапептид, полученный из гормона хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Он показал противовоспалительные свойства и защищает от недостаточности органов и связанной с этим смертности в нескольких доклинических моделях сепсиса или системного воспаления. Поскольку EA-230 ослабляет провоспалительный ответ в нейтрофилах и моноцитах ex vivo, а приток нейтрофилов в ткани при системном воспалении in vivo аннулируется, считается, что EA-230 действует, защищая хозяина от вредного воздействия нейтрофилов во время острого воспаления. системные воспалительные заболевания, тем самым предотвращая поражение органов.

Недавно проведенное исследование I фазы безопасности и переносимости EA-230 у 24 субъектов показало, что непрерывное внутривенное введение EA-230 в дозе до 90 мг/кг/час хорошо переносится и имеет отличный профиль безопасности. Этот профиль был подтвержден в последующем проведенном исследовании фазы IIa, в котором 36 здоровых субъектов получали те же дозы EA-230 во время экспериментальной эндотоксемии человека. В этой человеческой модели контролируемого системного воспаления, вызванного введением низкой дозы эндотоксина, были подтверждены противовоспалительные эффекты EA-230, показанные в доклинических исследованиях, и была установлена ​​оптимальная доза. Субъекты, получавшие самую высокую дозу (90 мг/кг/час), демонстрировали меньше гриппоподобных симптомов, подавлялось развитие лихорадки и наблюдались сниженные уровни провоспалительных медиаторов (среди прочих интерлейкина-6 и интерлейкина-8) по сравнению с субъектов, получавших плацебо.

Это текущее исследование представляет собой комбинированное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование фазы IIa/IIb. В первой части, фазе IIa, исследование направлено на подтверждение безопасности и переносимости в популяции пациентов (n = 60, 30 активных и 30 плацебо) с системным воспалением, вызванным кардиохирургией с искусственным кровообращением. Во второй части, фазе IIb, изучается иммуномодулирующий эффект EA-230 у той же популяции пациентов (n=180, 90 активных и 90 плацебо, включая пациентов из части 1).

После включения 90 пациентов, на полпути исследования, будет проведен дополнительный анализ адаптивной мощности для переоценки размера и мощности группы. Повторное определение эффективности и размера выборки будет проводиться статистиком Совета по управлению безопасностью данных (DSMB).